Epitely, které tvoří nefron, plní v ledvinách kritické funkce. V rámci glomerulu udržují podocyty normální glomerulární architekturu a bariérovou funkci. Podél tubulu se epitelové buňky podílejí na přeměně glomerulárního filtrátu na koncentrovanou moč, jejíž složení je upraveno tak, aby udržovalo organismus v rovnovážném stavu. V posledním desetiletí bylo dosaženo významného pokroku v poznání biologie těchto buněk. Týká se to především diferenciace epitelových buněk v prenatálních i dospělých ledvinách, úlohy epitelových buněk při vzniku a progresi ledvinových lézí a mechanismů, jimiž jsou ledvinové léze případně napravovány.
Pátý ročník Journées Gabriel Richet s názvem „Renal Epithelial Cells: Diferenciace a plasticita“ se konal 14.-15. června 2002 v Le Coudray Montceaux u Paříže. Toto sympozium poskytlo fórum pro setkání odborníků v oblasti biologie epitelových buněk a patofyziologie ledvin, kteří diskutovali o nejnovějších objevech v těchto různých oblastech. Níže jsou shrnuty nové informace, které jsou podrobně uvedeny v tomto zvláštním čísle časopisu Journal of the American Society of Nephrology.
V embryonálních ledvinách a plicích vedou specifické epiteliálně-mezenchymální interakce k různým aspektům větvení epiteliálních pupenů. Vainio poukázal na to, že klíčovým regulátorem tohoto procesu bude lokalizace kolagenu typu XVIII, který je součástí extracelulární matrix (ECM). Důkazy pro tuto hypotézu zahrnují (1) ve studiích organogeneze se exprese kolagenu typu XVIII zdá být omezena na špičku epiteliálního pupenu v embryonálních plicích a na stopku močového pupenu v embryonálních ledvinách a (2) v experimentech s rekombinací tkání umožňujících interakci močového pupenu s plicním mezenchymem je exprese kolagenu typu XVIII přesměrována ze stopky do oblasti špičky a tento proces je doprovázen expresí specifických markerů vývoje plic. Další informace týkající se diferenciace buněk epiteliálního pupenu a transformace mezenchymálních buněk v epiteliální buňky poskytl Rossert. Zdůraznil, že zvláště důležitá je specifická časoprostorová exprese transkripčních faktorů, jako jsou Pax2, Eya1 a Six2. Ve skutečnosti se sice nashromáždilo velké množství informací o úloze těchto faktorů v časných fázích diferenciace buněk, méně se však ví o jejich účasti v terminálních fázích.
V dospělých ledvinách se epitelové buňky z kortikálního sběrného kanálku diferencují dvěma způsoby: hlavní buňky se podílejí na transportu vody, sodíku a draslíku a interkalární buňky zprostředkovávají acidobazický transport. Hagege a Richet v roce 1970 poprvé prokázali, že interkalární buňky vykazují in vivo dvě morfologické formy, přičemž jejich počet se mění v závislosti na acidobazickém stavu. Bylo prokázáno, že tyto buňky, nyní označované jako α a β buňky, vylučují H+ a HCO3-. Nedávno Al-Awqati pomocí modelu metabolické acidózy in vitro potvrdil předchozí pozorování Hagegeho a Richeta a navrhl možnost přeměny β buněk na α buňky. Podrobně byly popsány mechanismy, které jsou základem epiteliální „plasticity“: kyselá média indukují lokalizaci specifického proteinu ECM, hensinu, který následně obrací polaritu toku H+ a HCO3-.
Podocyty se podílejí na mnoha dědičných onemocněních, která postihují glomerulus a jsou charakterizována proteinurií. Jak ukázal Gubler, identifikace genových mutací u těchto dědičných chorob prokázala význam štěrbinové membrány podocytů v procesu permselektivity. Mezi proteiny, které tvoří tuto bariéru, patří především nefrin, podocin a CD2AP. Nedávné studie týkající se mutací genu pro aktinin-4 zdůraznily další roli cytoskeletu podocytů. Poškození podocytů pozorované u získaných onemocnění ledvin může také vést ke změnám v permselektivitě, a tím k proteinurii. Například u membranózní glomerulonefritidy, která je hlavní příčinou nefrotického syndromu, vede hromadění imunitních depozit v těsném kontaktu s podocytárními stopkami ke změnám fenotypu podocytů, což je následně zodpovědné za vznik proteinurie. Překvapivé je, že antigeny, které se podílejí na tvorbě těchto depozit, nejsou dobře charakterizovány. Ronco popsal první případ membranózní glomerulonefritidy, u kterého byl cílový antigen identifikován jako konstitutivní antigen exprimovaný na podocytech (neutrální endopeptidáza). U glomerulonefritidy hrají podocyty klíčovou roli nejen v iniciaci glomerulárních lézí, ale také v propagaci cest vedoucích ke glomeruloskleróze. Bruneval předložil zajímavou možnost, že podocyty a parietální epitelové buňky mohou transdiferencovat v makrofágní buňky a myofibroblasty. Přechod z epitelu na mezenchym by se podílel na vzniku srpků a progresi směrem k fibróze, například u lidské pauci-imunní srpkové glomerulonefritidy, jak naznačuje koexprese myofibroblastových a epitelových markerů v glomerulárních lézích.
Po vzniku glomerulárních lézí se proteinurie rozšiřuje, což zase podporuje tubulointersticiální zánět a fibrózu. Buněčné signální dráhy zapojené do tohoto procesu podrobně popsal Zoja. Močové proteiny se vážou na megalin a kubilin na apikálním pólu epiteliálních buněk v proximálních tubulech. Následná endocytóza vede k aktivaci proteinkinázy C, produkci reaktivních forem kyslíku a nakonec k translokaci NF-κB do jádra. Tento transkripční faktor hraje klíčovou roli v expresi genů, které se podílejí na zánětu a fibróze. Je zajímavé, že kromě složení tubulární tekutiny by samotný tok tubulární tekutiny modifikoval fenotyp epiteliálních buněk v proximálním tubulu. Essig uvádí, že vystavení těchto buněk laminárnímu proudění in vitro nebo in vivo vyvolává reorganizaci aktinového cytoskeletu, a tím snižuje expresi fibrinolytické aktivity. To by mohlo být jednou z událostí, které jsou základem remodelace ECM po destrukci nefronů u různých nefropatií. Za těchto podmínek se totiž ve zbývajících funkčních nefronech zvyšuje rychlost tubulárního průtoku.
Obnovení funkce ledvin po těžkém poškození závisí na nahrazení nekrotických epiteliálních buněk funkčním epitelem. Nové epitelové buňky mohou pocházet z kmenových buněk rezidentních v ledvinách a/nebo kmenových buněk odvozených z kostní dřeně. To, že se kmenové buňky pocházející z kostní dřeně podílejí na regeneraci tubulů, bylo pozorováno po akutní tubulární nekróze jak na experimentálních modelech, tak u lidí. Analýzou ledvin, které byly transplantovány z jedinců ženského pohlaví na jedince mužského pohlaví, Poulsom poskytl důkaz, že cirkulující buňky pozitivní na chromozom Y repopulují tubuly a vykazují tubulární epiteliální fenotyp. Nicméně počet těchto kmenových buněk odvozených z kostní dřeně je omezený a proces reparace souvisí spíše s dediferenciací, migrací a proliferací přežívajících epiteliálních buněk. Bonventre uvedl, že exprese genů v těchto dediferencovaných buňkách rekapituluje vzorce genové exprese typické pro vyvíjející se nefron. Tyto geny kódují transkripční faktory, růstové faktory, adhezivní molekuly a chemokiny. Zvláště zajímavá je v této souvislosti nedávná identifikace molekuly 1 poškození ledvin, transmembránového glykoproteinu exprimovaného na dediferencovaných epiteliálních buňkách proximálního tubulu, které procházejí regenerací po poškození ischémií a pravděpodobně se podílejí na jejich migraci a proliferaci.
.