- Pro tisk
- 2. června 2020
Eisai Co., Ltd. (sídlo: Tokio, generální ředitel: Haruo Naito, dále jen „Eisai“) dnes oznámila, že její americká dceřiná společnost Eisai Inc. uvedla na trh vlastnoručně objevený antagonista orexinových receptorů DAYVIGO™ (lemborexant) CIV pro léčbu dospělých s nespavostí, která se vyznačuje obtížemi s nástupem a/nebo udržením spánku v USA.USA dne 1. června 2020.
Sloučenina DAYVIGO, objevená ve výzkumných laboratořích společnosti Eisai v Tsukubě a vyvinutá vlastními silami, je malá molekula. Předpokládá se, že mechanismus účinku při léčbě nespavosti spočívá v antagonismu orexinových receptorů1. Signalizační systém neuropeptidu orexinu hraje roli při bdění1. Předpokládá se, že blokování vazby neuropeptidů orexinu A a orexinu B podporujících bdění na orexinové receptory OX1R a OX2R potlačuje bdělost. Lemborexant se váže na orexinové receptory OX1R a OX2R a působí jako kompetitivní antagonista (hodnoty IC50 6,1 nM a 2,6 nM).
DAYVIGO byl v USA schválen americkým úřadem pro kontrolu léčiv. Food and Drug Administration (FDA) na základě výsledků programu klinického vývoje lemborexantu, který zahrnoval dvě klíčové studie fáze 32 (SUNRISE 1 a SUNRISE 2) u téměř 2 000 dospělých pacientů s nespavostí.
SUNRISE 1 byla měsíční, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem a aktivními látkami kontrolovaná multicentrická klinická studie s paralelními skupinami u dospělých žen ve věku 55 let a starších a mužů ve věku 65 let a starších, kteří splňovali kritéria DSM-5 (Diagnostický a statistický manuál duševních poruch – 5. vydání) pro poruchu nespavosti. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla průměrná změna latence do trvalého spánku (LPS; definovaná jako počet minut od zhasnutí světel do prvních 10 po sobě jdoucích minut neprobuzení) od výchozího stavu do konce léčby (29./30. den), měřená pomocí nočního polysomnografického (PSG) monitorování. Sekundárními cílovými ukazateli účinnosti ve studii SUNRISE 1 byla průměrná změna od výchozího stavu do konce léčby (den 29/30) v účinnosti spánku (SEF) a probuzení po nástupu spánku (WASO) měřená pomocí PSG. Ve studii SUNRISE 1 prokázal přípravek DAYVIGO 5 mg a 10 mg statisticky významnou superioritu v primárním ukazateli účinnosti, LPS, ve srovnání s placebem. Přípravek DAYVIGO 5 mg a 10 mg prokázal statisticky významné zlepšení SE a WASO ve srovnání s placebem a aktivní kontrolou.
SUNRISE 2 byla dlouhodobá (šestiměsíční), randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie u dospělých pacientů ve věku 18 let a starších, kteří splňovali kritéria DSM-5 pro poruchu nespavosti. Primárním koncovým ukazatelem účinnosti byla průměrná změna od výchozího stavu do konce léčby po šesti měsících u pacientem udávané (subjektivní) latence nástupu spánku (sSOL), definované jako odhadovaná doba v minutách od okamžiku, kdy se subjekt pokusil usnout, do nástupu spánku. Předem specifikovanými sekundárními cílovými ukazateli účinnosti pro udržení spánku byla změna od výchozího stavu do konce léčby po šesti měsících pro efektivitu spánku hlášenou pacientem (sSEF; definovaná jako podíl doby strávené spánkem na dobu strávenou v posteli) a probuzení po začátku spánku (sWASO; definovaná jako minuty probuzení od začátku spánku do doby probuzení). Předem specifikované primární a sekundární koncové ukazatele účinnosti byly měřeny pomocí spánkového deníku. Ve studii SUNRISE 2 prokázal přípravek DAYVIGO 5 mg a 10 mg statisticky významnou superioritu v primárním ukazateli účinnosti, sSOL, ve srovnání s placebem. Přípravek DAYVIGO 5 mg a 10 mg rovněž prokázal statisticky významnou superioritu v ukazatelích sSEF a sWASO.1
Analýzy v obou studiích naznačily, že přípravek DAYVIGO nebyl spojen s rebound insomnií a nebyly prokázány abstinenční účinky po ukončení léčby, což naznačuje, že nevyvolává fyzickou závislost u osob užívajících jej po dobu až jednoho roku. DAYVIGO je první lék na nespavost schválený FDA, který má údaje o bezpečnosti po dobu 12 měsíců léčby a údaje o účinnosti při nástupu a udržení spánku po dobu šesti měsíců léčby v klíčové klinické studii.
Nejčastějším nežádoucím účinkem (hlášeným u 5 % nebo více pacientů léčených přípravkem DAYVIGO a nejméně dvakrát častěji než u placeba) ve studiích SUNRISE1 a SUNRISE2 (SUNRISE2 byla zahájena 30 dní po první dávce) byla somnolence (DAYVIGO 10 mg, 10 %; DAYVIGO 5 mg, 7 %; placebo, 1 %).
Ve zvláštní studii bezpečnosti (studie 106)3 přípravek DAYVIGO v dávkách 5 mg a 10 mg nezpůsobil statisticky významné zhoršení následujícího ranního řízení u zdravých dospělých nebo starších osob (ve srovnání s placebem). Zhoršení bylo pozorováno u některých osob užívajících dávku 10 mg. Pacienti užívající dávku 10 mg by měli být upozorněni na možnost zhoršení schopnosti řídit následující ráno, protože existují individuální rozdíly v citlivosti na přípravek DAYVIGO. Další speciální bezpečnostní studie (studie 108)4 hodnotily bezpečnost uprostřed noci, posturální stabilitu a paměť následující ráno. Účinky přípravku DAYVIGO na posturální stabilitu a paměť následujícího dne byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, placebem a aktivně kontrolovaných studiích u zdravých osob a pacientů s nespavostí ve věku 55 let a starších. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi přípravkem DAYVIGO a placebem na posturální stabilitu nebo paměť následujícího dne v žádné z dávek. Pacienti by měli být upozorněni na možnost posturální nestability uprostřed noci a také na poruchy pozornosti a paměti.
Přípravek DAYVIGO (5 mg, 10 mg tablety) byl schválen americkým úřadem FDA v prosinci 2019 a v dubnu 2020 byl americkým úřadem pro kontrolu léčiv (DEA) zařazen do seznamu IV jako kontrolovaná látka. Podle tohoto zařazení do seznamu IV mohou být osoby s anamnézou zneužívání nebo závislosti na alkoholu nebo jiných drogách vystaveny zvýšenému riziku zneužívání a závislosti na přípravku DAYVIGO a takoví pacienti by měli být pečlivě sledováni. Společnost Eisai získala v lednu 2020 povolení k výrobě a uvádění na trh přípravku DAYVIGO jako léčby nespavosti v Japonsku a v dubnu 2020 byl zařazen do japonského národního ceníku léčivých přípravků zdravotního pojištění. V současné době se připravuje jeho uvedení na trh v Japonsku. Společnost Eisai také v srpnu 2019 podala žádost o schválení tohoto přípravku pro použití v léčbě nespavosti v Kanadě.
Nespavost je charakterizována potížemi s usínáním, s udržením spánku nebo s obojím, a to i přes dostatečnou možnost spánku5, 6 . Nespavost je jednou z nejčastějších poruch spánku a bdění s vysokou prevalencí. Přibližně 30 % dospělých na celém světě má příznaky nespavosti7, 8 a mnohé z nich přetrvávají měsíce až roky.
S uvedením přípravku DAYVIGO na trh a díky pokračujícímu výzkumu a vývoji zaměřenému na biologii orexinu usiluje společnost Eisai o zlepšení života pacientů trpících poruchami spánku.
Dotazy pro média:
Oddělení pro styk s veřejností,
Eisai Co., Ltd.
+81-(0)3-3817-5120
1. O přípravku DAYVIGOTM (lemborexant)
Lemborexant je vlastními silami objevená a vyvinutá malá molekula společnosti Eisai, která se váže na receptory orexinu, OX1R a OX2R (hodnoty IC50 6,1 nM a 2,6 nM), a působí jako kompetitivní antagonista se silnějším inhibičním účinkem na OX2R. U jedinců s nespavostí je možné, že orexinová signalizace regulující bdělost nefunguje normálně.
Orexinový neuropeptidový signalizační systém hraje roli v bdělosti.2 Předpokládá se, že blokování vazby neuropeptidů orexinu A a orexinu B podporujících bdění na receptory OX1R a OX2R potlačuje bdělost. Přípravek DAYVIGO se připravuje k uvedení na trh v Japonsku. Společnost Eisai rovněž podala žádost o schválení tohoto přípravku pro použití v léčbě nespavosti v Kanadě v srpnu 2019.
Další informace o přípravku DAYVIGO ve Spojených státech, včetně důležitých bezpečnostních informací (ISI), naleznete na webových stránkách DAYVIGO (DAYVIGO.com).
2. O poruchách spánku a nespavosti
Poruchy spánku a bdění se skládají z kategorií onemocnění, jako je nespavost, nepravidelná porucha rytmu spánku a bdění (ISWRD), hypersomnie a poruchy spánku související s dýcháním. Mezi poruchami spánku a bdění je nejčastější nespavost, jejíž přetrvávající příznaky pociťuje přibližně 30 % dospělé populace na celém světě.7,8 Porucha spánku je charakterizována potížemi s usínáním, udržením spánku nebo obojím, a to i přes dostatečnou možnost spánku.5,6
Diagnostická kritéria v USA pro poruchu nespavosti zahrnují, pokud porucha spánku způsobuje klinicky významné potíže nebo zhoršení v sociální, pracovní, vzdělávací, akademické, behaviorální nebo jiné důležité oblasti fungování, vyskytuje se nejméně tři noci týdně a trvá nejméně tři měsíce.
Dobrý spánek je nezbytný pro dobré zdraví9 a studie uvádějí optimální délku spánku mezi sedmi a osmi hodinami.10 Špatný spánek je spojen s celou řadou zdravotních důsledků.5,12
Ženy trpí nespavostí 1,4krát častěji než muži.11 U starších dospělých je také vyšší výskyt nespavosti; stárnutí je často doprovázeno změnami spánkového režimu, včetně přerušovaného spánku, častého probouzení a časného vstávání, které mohou vést ke zkrácení doby spánku.12
- 3. O studii SUNRISE 1 (studie 304)2
SUNRISE 1 je jednoměsíční studie u dospělých pacientek ve věku 55 let a starších a pacientů ve věku 65 let a starších, kteří splnili kritéria DSM-5 pro poruchu nespavosti. Pacienti byli randomizováni k užívání placeba (n=208), přípravku DAYVIGO 5 mg (n=266) nebo 10 mg (n=269) nebo aktivního komparátoru (n=263) jednou za noc. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla průměrná změna latence k přetrvávajícímu spánku (LPS; počet minut od zhasnutí světel do prvních 10 po sobě jdoucích minut neprobuzení) od výchozího stavu do konce léčby ve dnech 29/30. Na konci léčby byla zjištěna průměrná hodnota latence k přetrvávajícímu spánku. Sekundárními cílovými ukazateli účinnosti byly průměrná změna od výchozího stavu do konce léčby ve dnech 29/30 v účinnosti spánku (SEF) a probuzení po nástupu spánku (WASO). Tyto koncové ukazatele byly měřeny pomocí nočního polysomnografického monitorování.
- 4. Ukázalo se, že v době, kdy se pacient nacházel ve stavu po probuzení, se jeho stav zhoršoval. O studii SUNRISE 2 (studie 303)2
SUNRISE 2 je šestiměsíční placebem kontrolovaná léčebná studie s šestiměsíčním obdobím prodloužení v paralelní skupině zahrnující dospělé pacienty ve věku 18 let a starší, kteří splnili kritéria DSM-5 pro poruchu nespavosti. Pacienti byli randomizováni na placebo (n=325), DAYVIGO 5 mg (n=323) nebo DAYVIGO 10 mg (n=323) jednou denně na noc. Primárním koncovým ukazatelem účinnosti byla průměrná změna subjektivní latence nástupu spánku (sSOL; odhadovaná doba v minutách od okamžiku, kdy se pacient pokusil usnout, do nástupu spánku) od výchozího stavu do konce léčby po šesti měsících. Sekundárními cílovými ukazateli účinnosti byly průměrná změna od výchozího stavu do konce léčby po šesti měsících subjektivní efektivita spánku (sSEF; podíl doby strávené spánkem na dobu strávenou v posteli) a probuzení po začátku spánku (sWASO; minuty probuzení od začátku spánku do doby probuzení). Tyto koncové ukazatele byly měřeny pomocí spánkového deníku.
- 5. Spánkový deník. O studii 1063
Studie 106 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem a aktivními látkami kontrolovaná, čtyřdobá, zkřížená studie fáze I, jejímž cílem bylo zhodnotit účinek lemborexantu u 48 zdravých dospělých a starších dobrovolníků (23 až 58 let, průměr: 58,5 let) za účelem hodnocení výkonnosti při řízení na silnici. Dobrovolníkům (65 let a starším: 24, 23 až 64 let: 24) byly před spaním podávány dvě ze tří dávek lemborexantu (2,5, 5 nebo 10 mg) a placebo po dobu osmi po sobě následujících dnů. Zopiklon 7,5 mg jako aktivní kontrola byl podáván pouze první a osmý den a šest dní mezi tím bylo podáváno placebo. Primárním koncovým bodem bylo vyhodnocení změny standardní odchylky laterální polohy (SDLP) během testu řízení na silnici provedeného po prvním (ráno 2. dne) a posledním dni (ráno 9. dne) podávání léčby po 9hodinové dávce.
V testu na silnici dobrovolníci řídili speciálně vybavené vozidlo po dobu přibližně jedné hodiny na 100km (přibližně 60 mil) primárním dálničním okruhu v doprovodu licencovaného instruktora řízení. Úkolem bylo jet s ustálenou boční polohou mezi vymezenými hranicemi pomalejšího jízdního pruhu a přitom udržovat konstantní rychlost 95 km/h.
Ačkoli lemborexant v dávkách 5 mg a 10 mg nezpůsobil statisticky významné zhoršení řidičských schopností na druhý den ráno u dospělých nebo starších osob (ve srovnání s placebem), řidičské schopnosti byly zhoršeny u některých osob užívajících 10 mg lemborexantu.
6. O studii 1084
Studie 108 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, čtyřdobá zkřížená studie fáze I, která hodnotila účinek lemborexantu na posturální stabilitu, práh sluchového probuzení a kognitivní výkon u 56 zdravých dobrovolníků ve věku 55 let a starších. Účastníkům byla před spaním podána jednotlivá dávka placeba, lemborexantu 5 mg, lemborexantu 10 mg nebo aktivní kontroly. U obou dávek lemborexantu došlo ke statisticky významnému zvýšení kolísání těla ve srovnání s placebem. Druhý den ráno, krátce po skončení osmihodinového pobytu na lůžku, neměla ani jedna z dávek lemborexantu statisticky významný reziduální účinek na tento ukazatel posturální stability ve srovnání s placebem.
-
1
Scammell TE, Winrow CJ. Orexinové receptory: farmakologie a terapeutické možnosti. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:243-266.
-
2
Eisai Inc. DAYVIGO Úplná preskripční informace. 2020.
-
3
Vermeeren A, et al. Výkon při řízení na silnici ráno po podání lemborexantu před spaním u zdravých dospělých a starších dobrovolníků. Spánek. 2019 42 (4): zsy260.
-
4
Murphy P, et al. Safety of lemborexant versus placebo and zolpidem: effects on hearing awakening threshold, postural stability, and cognitive performance in healthy older participants in the middle of the night and upon morning awakening, J. Clinical Sleep Medicine. 2020: 16(5):765-773.
-
5
Lékařský ústav. Poruchy spánku a spánková deprivace: Nevyřešený problém veřejného zdraví. Washington, DC: National Academies Press. 2006.
-
6
Ohayon MM, et al. Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn. Sleep Med Rev. 2002;6(2):97-111.
-
7
Ferrie JE, et al. Sleep epidemiology – a rapidly growing field. Int J Epidemiol. 2011;40(6):1431-1437.
-
8
Roth T. Nespavost: definice, prevalence, etiologie a důsledky. J Clin Sleep Med. 2007;3(5 Suppl):S7-S10.
-
9
Cappuccio FP, et al. Sleep duration and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Spánek. 2010;33(5):585-592.
-
10
Pase MP, Himali JJ, Grima NA, et al. Sleep architecture and the risk of incident dementia in the community. Neurologie. 2017;89(12):1244-1250.
-
11
Roth T, et al. Prevalence a vnímané zdraví spojené s nespavostí na základě kritérií DSM-IV-TR; Mezinárodní statistické klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů, desátá revize; a Výzkumných diagnostických kritérií/Mezinárodní klasifikace poruch spánku, druhé vydání: výsledky průzkumu America Insomnia Survey. Biol Psychiatry. 2011;69:592- 600.
-
12
Crowley K. Sleep and sleep disorders in older adults. Neuropsychol Rev. 2011;21(1):41-53.
- Plný text
.