Abstrakt a úvod
Abstrakt
Cíl: Zhodnotit dlouhodobou bezpečnost rituximabu v našem souboru 173 pacientů s revmatoidní artritidou léčených rituximabem a sledovaných déle než 1 rok.
Materiály & Metody: Retrospektivní studie nežádoucích účinků, včetně infuzních reakcí, neutropenie, hypogamaglobulinemie, infekcí, malignit a rozvoje autoimunitních stavů.
Výsledky: Analýza bezpečnosti je založena na 768,4 pacientorocích sledování. U čtyř pacientů se vyskytla epizoda časné neutropenie; u devíti pacientů se vyskytla pozdní neutropenie, i když pouze u dvou pacientů byla závažná; u 27 % pacientů v souboru se vyskytly respirační infekce; u 25 % pacientů byly stanoveny nízké hodnoty IgM a u 24 % pacientů byly stanoveny nízké hodnoty IgG.
Závěr: Dlouhodobé sledování pacientů s revmatoidní artritidou léčených rituximabem prokázalo účinnost a bezpečnostní profily podobné klinickým studiím. Výskyt hypogamaglobulinemie se zvýšil po více cyklech a mohl by přispívat k opakovaným infekcím a být limitujícím faktorem pro budoucí cykly léčby, ačkoli většina pacientů zůstala stabilní i přes nízké hladiny imunoglobulinů.
Úvod
Reumatoidní artritida (RA) je systémové autoimunitní onemocnění s kloubním i mimokloubním postižením. Úloha B-buněk v patogenezi onemocnění, zejména možná role antigen prezentujících buněk a prekurzorů buněk produkujících autoprotilátky (plazmatických buněk), nabyla v posledních několika letech po úspěchu terapie deplecí B-buněk opět na významu.
Rituximab (RTX) je chimérická monoklonální anti-CD20 protilátka, která byla v roce 1997 licencována pro léčbu CD20+ B-buněčného nehodgkinského lymfomu. Poprvé byl použit u RA v otevřené studii u pěti pacientů, která začala v roce 1998. První randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie potvrzující jeho účinnost a bezpečnost byla publikována v roce 2004. Následné klinické studie (REFLEX a DANCER) byly publikovány v roce 2006 a obě potvrdily dříve prokázanou účinnost a bezpečnost.
Antigen CD20 je exprimován všemi buňkami B-buněčné linie s výjimkou časnějších prekurzorů (kmenových buněk a pro-B buněk) a terminálně diferencovaných plazmatických buněk. Předpokládá se, že RTX vyčerpává B-buňky především cytotoxicitou závislou na protilátkách a cytotoxicitou zprostředkovanou komplementem. Přímá vazba také vede k apoptóze in vitro, ale není známo, jak důležitá je apoptóza in vivo, zejména při depleci normálních B buněk. Jeden cyklus standardní dávky RTX vede k významné depleci B-buněk. Stupeň deplece v periferní krvi a v synovii se však u různých jedinců liší a je pravděpodobné, že to platí i pro depleci v jiných tkáních. RTX má prodloužený poločas rozpadu a u mnoha pacientů lze volný RTX detekovat v séru ještě 3 měsíce po jednom cyklu léčby. Repopulace periferní krve obvykle začíná 6-9 měsíců po léčbě, ale rychlost obnovy počtu B-buněk se u jednotlivých pacientů liší. U některých pacientů lze pozorovat normální počty v době, kdy je poprvé zjištěna repopulace, zatímco u jiných může počet B-buněk zůstat pod normou po několik měsíců nebo dokonce let. Repopulace po depleci pomocí RTX do určité míry rekapituluje ontogenezi B-buněk, podobně jako je tomu po transplantaci kostní dřeně. Repopulace je zpočátku tvořena především naivními B buňkami, z nichž mnohé mají nezralý fenotyp, a obnova paměťových podskupin se opožďuje. Doba do repopulace po léčbě pravděpodobně závisí na clearance léčiva a na individuální regenerační schopnosti kostní dřeně. Ačkoli hladiny imunoglobulinů obvykle zůstávají v normálním rozmezí po jednom cyklu léčby RTX, opakované cykly léčby (podle potřeby pro trvalou kontrolu onemocnění) mohou vést k hypogamaglobulinemii. Nejčastěji se to týká IgM a méně často IgG. IgA obvykle postiženy nejsou.
Publikované zprávy z randomizovaných klinických studií obvykle zahrnují výsledky bezpečnosti pouze pro prvních 6-12 měsíců po zahájení léčby. Ačkoli jeden cyklus léčby RTX může vést k trvalé kontrole příznaků RA po dobu několika měsíců nebo dokonce několika let, příznaky se nakonec znovu objeví a je třeba léčbu opakovat nebo změnit. Snaha o optimální kontrolu aktivity onemocnění vedla k používání opakovaných cyklů RTX v různých schématech, která zahrnují léčbu k cíli, s opakováním v intervalu 6 měsíců, pokud je onemocnění stále aktivní nebo při prvních známkách recidivy nebo zhoršení aktivity onemocnění. RTX není anticytokinová léčba jako většina ostatních biologik používaných v léčbě RA a existují důkazy, že může mít dlouhodobé účinky v imunitním systému. Proto je třeba dlouhodobě sledovat pacienty s RA léčené opakovanými kúrami RTX a také pacienty s RA, kteří ukončili léčbu RTX a byli převedeni na jinou léčbu, aby bylo možné nadále hodnotit jeho dlouhodobý bezpečnostní profil.
Dřívější výsledky kohortové observační studie University College London (Londýn, Velká Británie) pacientů s RA léčených RTX byly publikovány v roce 2007. Ta naznačila, že závažných příhod v průběhu času nepřibývá. Nejnovější informace z randomizovaných mezinárodních klinických studií a jejich otevřených prodlužovacích fází však shromažďují údaje o dlouhodobých zkušenostech se závěrem, že léčba zůstává dobře snášena a závažné nežádoucí příhody zůstávají v průběhu času a opakovaných cyklů léčby stabilní. Je však zapotřebí dalších údajů o reálných zkušenostech (založených na registrech a kohortových observačních studiích), které by poskytly další dlouhodobé údaje, zejména o jeho použití u pacientů s komorbiditami nebo charakteristikami onemocnění, které by vedly k jejich vyloučení z randomizovaných, mezinárodních klinických studií. Cílem následujícího článku je uvést naše dlouhodobé zkušenosti s RTX, včetně údajů ze sledování po dobu více než 10 let, a přehled dostupné literatury o dlouhodobé bezpečnosti RTX při léčbě RA.
.