Mezinárodní liga proti epilepsii (ILAE) v roce 2014 revidovala svou definici epilepsie s cílem maximalizovat včasnou identifikaci a léčbu pacientů s epilepsií.1 Koncepční definice epilepsie podle ILAE, poprvé formulovaná v roce 2005, zní „porucha mozku charakterizovaná trvalou predispozicí ke vzniku epileptických záchvatů“. V praxi tato definice odpovídala pacientům se dvěma nebo více neprovokovanými záchvaty s odstupem více než 24 hodin. Víme však, že ne všichni pacienti s jedním neprovokovaným záchvatem mají stejnou pravděpodobnost druhého záchvatu. Podle nové definice ILAE nyní pacienti s jedním neprovokovaným záchvatem a pravděpodobností opakování záchvatu vyšší než 60 % splňují kritéria pro diagnózu epilepsie.
V systematickém přehledu studií hodnotících riziko opakování záchvatu po jednom neprovokovaném záchvatu mělo během prvních 2 let další neprovokovaný záchvat 21 až 45 % pacientů.2 Z praktického hlediska byly identifikovány čtyři rizikové faktory, které přibližně zdvojnásobují riziko recidivy záchvatu u pacienta: předchozí poranění mozku, abnormální neurozobrazovací nález, který odpovídá podezřelému ložisku záchvatu, fokální nebo generalizované epileptiformní výboje na elektroencefalogramu (EEG) nebo noční záchvat.3-6 Pacienti s jedním neprovokovaným záchvatem a alespoň jedním z těchto čtyř rizikových faktorů mají tedy pravděpodobně více než 60% pravděpodobnost opakování záchvatu a může u nich být diagnostikována epilepsie (tabulka 1).
Přestože významná raná studie naznačovala, že abnormální neurologické vyšetření je spojeno se zvýšeným rizikem opakování záchvatu, následná studie téže skupiny žádné zvýšení rizika nezjistila.3,7 Stejná následná studie zjistila, že přítomnost sourozence s epilepsií zvyšuje riziko recidivy u pacientů s idiopatickou epilepsií, ale i u těchto pacientů je riziko recidivy pouze 46 % po 5 letech. Při hodnocení pacienta s prvním záchvatem by tedy měl být brán v úvahu nález při neurologickém vyšetření a rodinná anamnéza epilepsie, ale tyto znaky samy o sobě k určení diagnózy epilepsie nestačí.
Zvážení léčby antiepileptiky u nově vzniklé epilepsie
Většina prvních studií recidivy záchvatů po prvním neprovokovaném záchvatu zahrnovala jak pacienty léčené antiepileptiky (AED), tak pacienty neléčené, což ztěžuje odhad skutečného rizika recidivy záchvatu. Studie FIRST zjistila, že 51 % pacientů, kteří po prvním záchvatu nezačali užívat AED, mělo do 2 let další záchvat, zatímco pouze 25 % pacientů, kteří AED užívat začali, mělo ve stejném období další záchvat.8 Pozdější studie však ukázaly, že léčba AED sice snižuje riziko recidivy záchvatu během prvních 2 let po prvním záchvatu, ale neovlivňuje pravděpodobnost dlouhodobé remise záchvatu ani kvalitu života.9,10 Vzhledem k tomu, že časná léčba AED nezaručuje změnu celkového výsledku léčby pacienta a AED nejsou zcela neškodné léky, ne všichni pacienti, u nichž je epilepsie diagnostikována, se rozhodnou zahájit léčbu ihned.
Všechna rozhodnutí o léčbě AED by měla být učiněna ve spolupráci s pacientem po pečlivém projednání rizik a přínosů a zvážení rizika poškození v důsledku záchvatů oproti možným nežádoucím účinkům AED. Přítomnost typu záchvatu, který je spojen s vyšším rizikem poranění nebo úmrtí, jako jsou tonicko-klonické záchvaty nebo status epilepticus, může být jedním z faktorů ovlivňujících rozhodnutí pacienta a lékaře, zda nasadit AED.11-13
Označení typu epilepsie
Určení typu epilepsie pacienta – fokální nebo generalizované – v době stanovení první diagnózy je důležité, protože pomáhá předpovědět prognózu a řídit výběr vhodného AED. Toto určení se obvykle provádí na základě semiologie záchvatů spolu s nálezy na magnetické rezonanci (MRI) a EEG. Lateralizované motorické nebo senzorické příznaky, vynucená úchylka očí nebo otočení hlavy, automatismy, poruchy řeči a prožitkové fenomény naznačují fokální začátek, zatímco bilaterální myoklonické trhání nebo počáteční bilaterální tonická aktivita naznačují generalizovaný začátek.
Semiologie samotná však může být zavádějící: fokální záchvaty mohou na začátku postrádat lateralizující rysy a více než polovina pacientů s generalizovanou epilepsií má fokální záchvatové příznaky.14 Tři čtvrtiny pacientů s fokální epilepsií jsou navíc amnestické alespoň u některých záchvatů a 30 % pacientů je amnestických u všech záchvatů.15 Navíc až 60 % pacientů nemá auru předcházející záchvatům.16 Tyto faktory činí diagnostiku a charakterizaci epilepsie u mnoha pacientů náročnou.
Většina pacientů s prvním záchvatem by měla podstoupit MRI, pokud neexistuje kontraindikace. MRI má vyšší výtěžnost než počítačová tomografie (CT) při detekci fokálních epileptogenních lézí.17-19 Přítomnost fokální léze může potvrdit fokální záchvat, pokud umístění léze odpovídá semiologii pacienta. U pacientů s jasným elektroklinickým syndromem primárně generalizované epilepsie, jako je juvenilní myoklonická epilepsie, nemusí být neurozobrazovací vyšetření nutné.
Pokud je pořízena MRI, doporučené sekvence zahrnují 3D T1 sekvenci s 1 mm izotropními řezy (např, magnetizačně připravené rychlé gradientní echo ), axiální a koronální sekvence T2 a FLAIR s ≤ 3 mm řezy a axiální sekvence T2* pro hemosiderin a kalcifikace (např. susceptibility-weighted imaging nebo gradientní echo ).20 Kontrast není nutný u všech pacientů, ale měl by být zvážen u pacientů starších 50 let vzhledem k vyšší pravděpodobnosti výskytu metastáz nebo primárního mozkového nádoru v této věkové skupině. Pokud je to možné, dává se přednost 3 Tesla MRI před 1,5 Tesla, protože je citlivější na epileptogenní léze.21,22 V poslední době ještě více zvýšily citlivost 7 Tesla MRI skenery, které jsou však obvykle dostupné pouze prostřednictvím výzkumných protokolů.23
EEG je další základní modalitou pro diagnostiku a charakterizaci nově vzniklé epilepsie. Jediné rutinní EEG může být pro detekci epileptiformních abnormalit nedostatečné; nedávná metaanalýza 15 studií zjistila, že senzitivita rutinního EEG je 17 %.24 Aby se tato výtěžnost zvýšila, měli by lékaři zvážit provedení prodlouženého 60minutového EEG, spánkově deprivovaného EEG nebo až tří sériových rutinních EEG.25-27 Ambulantní EEG záznamy rovněž zvyšují pravděpodobnost detekce epileptiformních abnormalit; přínos prodlouženého záznamu se snižuje po 48 hodinách, protože 95 % abnormalit je detekováno v tomto časovém rámci.28 Ve specifických scénářích, jako je odlišení epileptických záchvatů od psychogenních neepileptických záchvatů, lze zvážit provedení video EEG studie za hospitalizace.29
Výběr antiepileptika – fokální epilepsie
Studie SANAD – léčba první linie nově vzniklé fokální epilepsie
Cílem léčby AED u nově vzniklé epilepsie je kontrola záchvatů jedním AED při minimalizaci nežádoucích účinků. Přestože je k dispozici mnoho léků pro léčbu fokální epilepsie, existuje jen málo kontrolovaných studií porovnávajících jejich účinnost a snášenlivost. Studie SANAD, publikovaná v roce 2007, byla zásadní studií 1 721 pacientů s fokální epilepsií randomizovaných k léčbě karbamazepinem, gabapentinem, lamotriginem, oxkarbazepinem nebo topiramátem.30 Primárním výsledkem byla doba do selhání léčby, definovaná jako ukončení léčby z důvodu nekontrolovaných záchvatů nebo nežádoucích účinků. Lamotrigin byl významně lepší než karbamazepin, gabapentin a topiramát a nevýznamně lepší než oxkarbazepin. V případě doby do 12měsíční remise byl však karbamazepin významně lepší než gabapentin a nesignifikantně lepší než lamotrigin, topiramát a oxkarbazepin.30
Výsledky studie SANAD naznačují, že lamotrigin je nejlepší léčbou první linie fokální epilepsie díky kombinaci účinnosti a snášenlivosti, přičemž karbamazepin je rozumnou alternativou u pacientů, kteří jsou schopni jej tolerovat.
Nová antiepileptika pro léčbu první linie fokální epilepsie
Od zveřejnění studie SANAD vstoupilo na trh několik nových léků na fokální epilepsii. Zatímco všechny tyto léky byly původně studovány jako doplňková léčba, mnohé z nich se nyní používají jako monoterapie a některé, zejména levetiracetam, se nyní běžně používají jako léčba první linie. Hlavní výhodou těchto novějších léků je, že u pacientů s častými záchvaty lze dávky rychle zvyšovat, aniž by hrozilo riziko Stevens-Johnsonova syndromu, známého nežádoucího účinku lamotriginu a v menší míře karbamazepinu.
Z nových AED byly v randomizovaných kontrolovaných studiích porovnávány čtyři – levetiracetam, zonisamid, lakosamid a eslicarbazepin – se staršími AED, jak ukazuje tabulka 2. V tabulce 2 je uvedeno, že tyto léky se používají k léčbě záchvatů, které se objevují v průběhu léčby.31-41 Studie byly identifikovány pomocí filtru klinických studií v databázi PubMed a vyhledávacích výrazů „monoterapie“ a „“ a byly zahrnuty, pokud studovaly dospělé pacienty s fokální epilepsií a porovnávaly novější AED s jedním ze standardních AED (zařazených do studie SANAD).
Ze čtyř nových AED je levetiracetam nejlépe prostudovaný a nejčastěji předepisovaný; do značné míry se stal standardním AED první volby u nově vzniklé epilepsie díky snadné titraci a příznivému profilu nežádoucích účinků. Levetiracetam je nyní nejčastěji předepisovaným AED první volby u starších dospělých, tvoří 45,5 % předpisů42. Studie ukázaly, že levetiracetam má ve srovnání se staršími AED podobnou účinnost, i když v analýze podskupin jedné studie byl horší než karbamazepin (tabulka 2).
Důležité je, že pouze dvě studie srovnávaly levetiracetam s lamotriginem; obě studie zjistily podobnou účinnost obou léků.32,35 V současné době probíhá fokální epilepsie ve studii SANAD II, která bude největší studií srovnávající dlouhodobou účinnost a snášenlivost levetiracetamu a lamotriginu (ISRCTN30294119).
Mimo levetiracetamu jsou vysoce kvalitní údaje hodnotící nové AED jako monoterapii omezené. Zonisamid, lakosamid a eslicarbazepin se ukázaly být non-inferiorní vůči karbamazepinu vždy v jedné studii (tabulka 2); zonisamid je také studován v ohniskovém rameni studie SANAD II. Tyto tři látky lze zvážit jako možnosti léčby první volby v závislosti na komorbiditách a kontraindikacích pacienta. Pregabalin byl také studován ve srovnání s lamotriginem a byl horší,41 a proto se nedoporučuje jako
lék první volby.
Brivaracetam byl dobře snášen ve dvou randomizovaných studiích přechodu z polyterapie na monoterapii, ale počet pacientů, kteří zůstali na brivaracetamu na konci těchto studií, byl příliš nízký na to, aby bylo možné určit jeho účinnost jako monoterapie;43 nebyl také studován v přímém srovnání se staršími AED. V současné době tedy není dostatek důkazů pro doporučení monoterapie brivaracetamem jako léčby první volby.
Klobazam, perampanel a cenobamát jsou nové AED s možností použití jako monoterapie. Klobazam i perampanel byly účinné a dobře tolerované v malých retrospektivních studiích, které zahrnovaly pacienty s fokální i generalizovanou epilepsií.44,45 Klobazam byl také lepší než karbamazepin a fenytoin v randomizované studii u dětských pacientů, ale nebyl přímo srovnáván se staršími AED u dospělé populace.46 Cenobamát, zesilovač inaktivace rychlých a pomalých sodíkových kanálů s dávkováním jednou denně, nedávno prokázal účinnost jako přídatná látka u pacientů s fokální epilepsií, ale zatím nebyl studován jako monoterapie.47
Shrnutí léčby první linie u fokální epilepsie
Levetiracetam si ve srovnávacích studiích vedl stejně dobře nebo o něco hůře než starší AED31-36 a je rozumnou léčbou první linie u pacientů bez psychiatrických problémů v anamnéze, zejména pokud jsou záchvaty časté nebo mají pacienti potíže s titračním plánem lamotriginu. U pacientů s psychiatrickými komorbiditami doporučujeme lamotrigin jako léčbu první volby. Probíhající studie SANAD II definitivněji odpoví na otázku, který z těchto dvou AED je lepší z hlediska účinnosti i snášenlivosti. V závislosti na komorbiditách pacienta a toleranci vedlejších účinků může být rozumnou alternativou několik starších AED (karbamazepin, oxkarbazepin, topiramát) a novějších AED (zonisamid, lakosamid, eslicarbazepin). Brivaracetam, klobazam, perampanel a cenobamát mohou být v budoucnu vhodnými možnostmi, ale v současné době nejsou k dispozici dostatečné důkazy. Gabapentin a pregabalin by neměly být používány jako léky první volby.
Výběr antiepileptika – generalizovaná nebo neklasifikovaná epilepsie
Studie SANAD – léčba první volby nově vzniklé generalizované epilepsie
Studie SANAD z roku 2007 zahrnovala druhé rameno, které studovalo pacienty s generalizovanou epilepsií nebo epilepsií, kterou nebylo možné v době zahájení léčby definitivně klasifikovat.48 Valproát byl významně lepší než topiramát z hlediska doby do selhání léčby v celkové analýze a významně lepší než topiramát i lamotrigin u pacientů s potvrzenou diagnózou generalizované epilepsie. Pro dobu do 12měsíční remise byl valproát významně lepší než lamotrigin v obou skupinách, ale významně se nelišil od topiramátu v žádné ze skupin. Zdá se tedy, že valproát má nejlepší kombinaci účinnosti a snášenlivosti ze všech tří studovaných léků.
Přes úspěch valproátu v SANAD je jeho použití mimo zkušební prostředí problematické kvůli jeho nežádoucím účinkům. U žen ve fertilním věku je valproát kontraindikován kvůli teratogenitě, protože významně zvyšuje riziko vrozených malformací a dlouhodobého neurokognitivního deficitu.49-52 Od roku 2018 Evropská unie zakázala používání valproátu u žen ve fertilním věku, pokud nejsou zařazeny do programu prevence těhotenství.53 Valproát má také několik dalších nežádoucích vedlejších účinků, včetně přibývání na váze, vypadávání vlasů, syndromu polycystických ovarií a jaterní encefalopatie.54-57 Je zapotřebí alternativní léčby první volby, zejména u žen v plodném věku.
Nové alternativy valproátu pro léčbu generalizované epilepsie
Levetiracetam je nejrozsáhleji studovaným novým AED pro generalizovanou epilepsii. Dvě z výše popsaných studií monoterapie zahrnovaly také pacienty s generalizovanou epilepsií.32,34 Ve studii KOMET byl levetiracetam ekvivalentní valproátu jak z hlediska míry vysazení léčby, tak z hlediska doby do prvního záchvatu.34 Ukázalo se také, že levetiracetam je ekvivalentní lamotriginu z hlediska míry osvobození od záchvatů na heterogenním vzorku; post-hoc analýza podskupin ukázala, že to platí pro fokální i generalizovanou epilepsii.32
Nedávno Marson a kolegové prezentovali výsledky generalizované části studie SANAD II.58 Valproát byl lepší než levetiracetam z hlediska doby do selhání léčby, doby do prvního záchvatu a doby do 24měsíční remise. Zajímavé je, že rozdíl v době do selhání léčby byl způsoben spíše nedostatečnou kontrolou záchvatů než nežádoucími účinky, což naznačuje, že valproát nebyl v tomto vzorku hůře snášen než levetiracetam.
Jak bylo uvedeno výše, jak klobazam, tak perampanel prokázaly dobrou účinnost a snášenlivost v retrospektivních observačních studiích, které zahrnovaly pacienty s generalizovanou epilepsií, ale ani jeden z léků nebyl srovnáván s některým ze starších léků v randomizované studii.44,45 Pokud je nám známo, žádný z dalších nových AED nebyl studován jako monoterapie u pacientů s generalizovanou epilepsií.
Shrnutí léčby první volby u generalizované a neklasifikované epilepsie
Ačkoli výsledky studie SANAD II naznačují, že valproát zůstává nejúčinnějším AED u generalizované nebo neklasifikované epilepsie, nedoporučujeme jej jako léčbu první volby kvůli jeho nežádoucím účinkům. Lamotrigin je dobrou volbou, pokud je frekvence záchvatů dostatečně nízká, aby umožnila pomalé zvyšování dávky. Pokud je nutný rychlý nástup, lze použít levetiracetam. Pokud jsou záchvaty refrakterní na tyto dvě látky, lze po pečlivém prodiskutování rizik a přínosů použít valproát.
Poradenství pacientům s nově vzniklou epilepsií
Pacienti s novou diagnózou epilepsie mají obvykle mnoho otázek týkajících se onemocnění a jeho dopadu na jejich život. Nejčastější dotazy se týkají dlouhodobé prognózy epilepsie, zda zahájit léčbu AED a zda bude léčba AED celoživotní. Jak bylo uvedeno výše, pacienti by měli být informováni, že okamžitá léčba AED snižuje riziko časné recidivy záchvatů, ale nemění celkovou prognózu epilepsie a rozhodnutí o tom, zda zahájit léčbu AED, by mělo být učiněno individuálně. Pacienti by měli být informováni o tom, že přibližně polovina pacientů dosáhne kontroly záchvatů pomocí prvního AED, zatímco dalších 20 % bude reagovat na druhý nebo třetí lék.59 Dále by si měli být vědomi toho, že jakékoli pokusy o ukončení léčby AED by měly být zahájeny až po nejméně dvou letech bez záchvatů a že téměř u poloviny pacientů dojde po vysazení AED k recidivě záchvatů.60
Mimo kontroly záchvatů se nejčastější praktické otázky týkají řízení motorových vozidel. Jakýkoli záchvat s poruchou vědomí – absenční, tonicko-klonický nebo fokální neuvědomovaný – může způsobit významné poškození, pokud k němu dojde během řízení. Většina států vyžaduje určitý interval bez záchvatů, než se pacient může vrátit k řízení. Lékaři by měli zajistit, aby se pacienti seznámili se zákony svého státu. Některé státy vyžadují, aby lékaři hlásili své pacienty s epilepsií nebo záchvaty na oddělení motorových vozidel, zatímco jiné nikoli.61 Je důležité si uvědomit, že ve státech bez povinného hlášení nemusí mít lékaři právní ochranu při sdělování diagnózy epilepsie bez souhlasu pacienta. V těchto případech budou muset lékaři zvážit riziko, že pacient bude pokračovat v řízení (zejména v případě řidičů z povolání), oproti riziku právních důsledků porušení pacientovy důvěrnosti. Všechny rozhovory o řízení by měly být zdokumentovány ve zdravotnické dokumentaci pacienta.
Ženy ve fertilním věku by měly být navíc poučeny o důsledcích epilepsie a AED na těhotenství. Pacientky by si měly být vědomy, že záchvaty, zejména generalizované tonicko-klonické záchvaty, a některá AED mohou mít nežádoucí účinky na vyvíjející se plod. U žen, které neplánují těhotenství, se upřednostňuje dlouhodobě působící antikoncepce s nitroděložním tělískem nebo depotní injekce, protože ty minimalizují možnost uživatelské chyby. Pacientky by také měly vědět, že léčba AED indukujícími enzymy může snížit účinnost hormonální antikoncepce.62 Všechny ženy s epilepsií, které plánují těhotenství, by měly předem informovat svého neurologa; pokud je těhotenství neplánované, měl by být neurolog informován co nejdříve. Kromě toho by všechny ženy s epilepsií ve fertilním věku měly užívat kyselinu listovou bez ohledu na to, zda je těhotenství plánované či nikoliv, protože se tím snižuje riziko defektů neurální trubice, které vznikají na počátku prvního trimestru, často ještě předtím, než je těhotenství známo.63
Nejobtížnějším tématem, které se s nově diagnostikovanými pacienty probírá, je náhlá neočekávaná smrt při epilepsii (SUDEP). Mezi rizikové faktory SUDEP patří vysoká frekvence záchvatů, časný věk začátku onemocnění, dlouhé trvání onemocnění, generalizované tonicko-klonické záchvaty, noční záchvaty, osamělý život, mužské pohlaví, závislost na alkoholu a zneužívání návykových látek.64-66 Většina neurologů se domnívá, že o SUDEP by měli být informováni všichni pacienti s epilepsií, zatímco někteří tvrdí, že poradenství ohledně SUDEP je nutné pouze u pacientů s vysokým rizikem.67 Doporučujeme diskutovat o SUDEP se všemi pacienty s nově vzniklou epilepsií v rámci úvodního rozhovoru o důležitosti dodržování medikace, přičemž u vysoce rizikových pacientů by mělo být poradenství častější a rozsáhlejší.
.