Klinický význam
Talasemie
Talasemie jsou poruchy způsobené snížením nebo absencí syntézy globinových řetězců. Protože syntéza globinových podjednotek je rozhodující částí syntézy hemoglobinu, jsou talasemie relevantní a klinicky významné hematologické poruchy. Alfa-talasemie vzniká při snížené nebo chybějící produkci alfa-globinových podjednotek. Beta-talasemie se vyskytuje při snížené nebo chybějící produkci beta-globinových podjednotek.
Alfa-talasemie zahrnuje čtyři podtypy podle závažnosti onemocnění. Všechny jsou způsobeny delecí alfa-globinového genu, která negativně ovlivňuje syntézu alfa-globinových podjednotek. Rozdíl v podtypu spočívá v počtu delecí alfa-globinových genů. Jedna delece genu má za následek alfa-talasemii (známou také jako alfa-talasemie minima nebo tichý nosič), která nemá žádné významné hematologické následky ani anémii. Dvě genové delece vedou k alfa-talasemii (známé také jako alfa-talasemie minor), která způsobuje mírné mikrocytární, hypochromní anémie. Dvě delece na stejném chromozomu 16 (cis delece) převažují v asijské populaci, zatímco jedna delece na každém chromozomu 16 (trans delece) převažuje v afroamerické populaci. Tři genové delece vedou k nemoci hemoglobinu H (HbH), která způsobuje středně těžkou až těžkou mikrocytární, hypochromní anémii a způsobuje hromadění podjednotek beta-globinu, které se spojují do beta-tetramerů (HbH). HbH je nestabilní forma hemoglobinu, která se s věkem sráží a způsobuje poškození erytrocytů. Čtyři genové delece vedou k Bartově nemoci hemoglobinu (Hb Bart’s disease), která je neslučitelná se životem. Absence podjednotek alfa-globinu umožňuje, aby se podjednotky gama-globinu v děloze spojovaly a vytvářely tetramery gama. Hb Bartova má vysokou afinitu ke kyslíku a neumožňuje uvolňování kyslíku do tělesných tkání, což vede k těžké hypoxii dítěte a nakonec ke smrtelnému stavu známému jako hydrops fetalis.
Beta-talasemie zahrnuje dva hlavní podtypy podle závažnosti onemocnění. Mutace genu pro beta-globin, které negativně ovlivňují syntézu podjednotky beta-globinu, způsobují obě. Heterozygoti s mutací pouze jednoho genu mají beta-talasemii minor, která způsobuje sníženou produkci podjednotek beta-globinu. Ačkoli se u některých pacientů může vyvinout mírná mikrocytární anémie, většina z nich je asymptomatická. Obvykle není prokázána žádná hemolýza. Homozygoti se dvěma genovými mutacemi mají beta-talasemii major, která způsobuje chybějící produkci podjednotek beta-globinu. Nedostatek beta-globinu vede k hromadění alfa-globinových podjednotek a alfa-tetramerů, které poškozují erytrocyty. Neúčinná erytropoéza a extravaskulární hemolýza nakonec způsobí těžkou mikrocytární, hypochromní anémii. Tito pacienti vyžadují chronické krevní transfuze.
Porfyrie
Porfyrie jsou skupinou dědičných nebo získaných poruch způsobených defektní syntézou hemu. Neúčinné enzymy v dráze syntézy hemu vedou k hromadění potenciálně toxických prekurzorů hemu. Existuje devět různých porfyrií. Nejčastější je porphyria cutanea tarda (PCT), na druhém místě je akutní intermitentní porfyrie (AIP).
PCT je chronická jaterní porfyrie způsobená nedostatečnou aktivitou uroporfyrinogen dekarboxylázy (UROD). Výsledkem je hromadění porfyrinogenů (např. uroporfyrinogenu III) v hepatocytech. Klinicky je charakteristická kožní fotosenzitivita a hyperpigmentace. Na slunci vystavených místech, zejména na rukou, dochází k postupné tvorbě puchýřů, bul, puchýřů a vředů. Mezi časté souvislosti s PCT patří nadměrná konzumace alkoholu, hepatitida C a virus lidské imunodeficience (HIV).
AIP je akutní jaterní porfyrie způsobující nedostatečnou aktivitu porfobilinogen deaminázy. Výsledkem je hromadění neurotoxických metabolitů včetně ALA a porfobilinogenu. Kalorická deprivace, léky, které indukují cytochrom P-450, a jaterní ALA syntáza toto onemocnění precipitují. Bolesti břicha se vyskytují až u 90 % pacientů s AIP, což je charakteristickým znakem akutního záchvatu. Pacienti mohou mít také nevolnost, zvracení, zácpu, horečku, tachykardii a hypertenzi. Neurotoxické účinky nahromaděných metabolitů zahrnují autonomní nestabilitu, periferní neuropatii, neuropatickou bolest a psychické poruchy, jako je úzkost a halucinace.
Srpkovitý znak a onemocnění
Nejčastější abnormální variantou hemoglobinu je HbS (srpkovitý hemoglobin). HbS vzniká záměnou šesté aminokyseliny v podjednotkách beta-globinu. Genetická mutace vede k záměně kyseliny glutamové za valin a vyskytuje se nejčastěji u Afroameričanů. Heterozygotní jedinci mají mutaci pouze v jednom ze dvou beta řetězců, což má za následek srpkovitý rys. Výhodou srpkovitého rysu je odolnost vůči infekci falciparum malárií a komplikacím. Homozygotní jedinci mají mutace v obou beta řetězcích, což má za následek srpkovité onemocnění. Při deoxygenaci způsobuje HbS deformaci erytrocytů z bikonkávního disku do tvaru půlměsíce nebo „srpku“. Tato změna tvaru způsobuje poškození membrán erytrocytů, předčasnou destrukci erytrocytů a chronickou hemolytickou anémii. Srpkovité erytrocyty mohou bránit průtoku krve a způsobit tkáňovou hypoxii, která může způsobit silnou ischemickou bolest nebo dokonce mrtvici. Tito pacienti mají také funkční asplenii a jsou ohroženi infekcemi zapouzdřenými organismy.