Cílové geny receptorů v kardiologii
β1-receptory se nacházejí v srdci a ledvinách, kde se podílejí na regulaci srdeční frekvence, srdeční kontraktility a uvolňování plazmatického reninu. Účinky zprostředkované B1-receptory významně přispívají k patofyziologii řady kardiovaskulárních onemocnění, včetně hypertenze, ischemické choroby srdeční a srdečního selhání. Zejména uvolňování plazmatického reninu a aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron vedou ke zvýšení objemu krve a vazokonstrikci u hypertenze. Zvýšení srdeční frekvence a srdeční kontraktility zvyšuje potřebu kyslíku v myokardu, a přispívá tak k ischemii myokardu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Zvýšená aktivita sympatického nervového systému je navíc jedním z hlavních mechanismů přispívajících k remodelaci srdce a progresi srdečního selhání. V důsledku toho mají β-blokátory příznivé účinky napříč kardiovaskulárními onemocněními, což vede ke snížení krevního tlaku u hypertenze, snížení potřeby kyslíku v myokardu u ischemické choroby srdeční a útlumu srdeční remodelace u srdečního selhání. Existují důkazy, že genetická variabilita pro β-1 adrenergní receptor (ADRB1) může mít vliv na účinnost léčby β-blokátory.
Adrenergní receptor ADRB1 je kódován genem bez intronu, který se nachází na chromozomu 10q24-26. V genu ADRB1 se vyskytují dva běžné nesynonymní SNP, p.S49G a p.R389G. SNP S49G se nachází v extracelulární oblasti receptoru poblíž aminoterminálu a varianta R389G se nachází v cytoplazmatickém chvostu v G-proteinové vazebné doméně ADRB1. Studie in vitro ukazují menší downregulaci receptoru u formy S49 receptoru a větší propojení receptoru s G-proteinem i větší aktivitu adenylylcyklázy u formy R389 . Existují etnické rozdíly ve frekvenci alel S49G a R389G, přičemž frekvence G49 je 12 až 16 % u bělochů a 23 až 28 % u Afroameričanů a frekvence G389 je 24 až 34 % u bělochů a 39 až 46 % u Afroameričanů. SNP S49G a R389G jsou v silné LD, takže alela G49 se zřídka dědí s G389.
Gen ADRB1 byl hlavním předmětem výzkumu genetických determinant odpovědí na β-blokátory u hypertenze, ischemické choroby srdeční a srdečního selhání. Ve všech případech byla alela R389 nebo haplotyp S49-R389 spojena s větší odpovědí na β-blokádu, pravděpodobně kvůli větší adrenergní aktivitě u této alely a haplotypu. Například léčba hypertenze metoprololem vedla k většímu snížení krevního tlaku u pacientů, kteří byli homozygoty pro haplotyp S49-R389, než u nositelů alely G49 nebo G389. U pacientů s ischemickou chorobou srdeční byl haplotyp S49-R389 spojen se zvýšeným rizikem úmrtí ve srovnání s ostatními haplotypy, přičemž tento účinek byl negován léčbou atenololem. U pacientů se srdečním selháním byl homozygotní genotyp R389 spojen s větším zlepšením ejekční frakce levé komory u karvedilolu nebo metoprololu a větším přínosem pro přežití u bucindololu . Tyto klinické údaje jsou v souladu s údaji in vitro, které naznačují větší účinky zprostředkované agonisty (např. větší hemodynamické účinky řízené sympatickým nervovým systémem) u alel S49 a R389, a naznačují, že genotyp ADRB1 je důležitým faktorem určujícím krevní tlak a srdeční odpověď na β-blokátory.
Genotyp ADRB1 je také spojen s tolerancí β-blokátorů u srdečního selhání. β-blokátory jsou indikovány u pacientů se srdečním selháním, protože tlumí škodlivé účinky sympatického nervového systému na progresi srdečního selhání. Protože však β-blokátory mají negativní inotropní účinky (tj. snižují srdeční kontraktilitu), mohou při prvním nasazení srdeční selhání zhoršit. Z tohoto důvodu musí být nasazeny ve velmi nízkých dávkách s pečlivou up-titrací. Přestože většina pacientů se srdečním selháním toleruje nasazení β-blokátorů v nízkých dávkách a pomalou up-titraci, u některých dochází k významnému zhoršení srdečního selhání. Byl zkoumán vliv genotypu ADRB1 na toleranci zahájení léčby β-blokátory a jejich up-titraci a bylo zjištěno, že nositelé alely G389 nebo homozygoti S49 častěji vyžadují zvýšení souběžné léčby srdečního selhání (převážně diuretik) pro příznaky zhoršení srdečního selhání během titrace β-blokátorů než pacienti s jinými genotypy.
Gen pro alfa 2C-adrenergní receptor (ADRA2C), který pomáhá regulovat adrenergní aktivitu, rovněž souvisí s odpovědí na β-blokátory. Stimulace ADRA2C reguluje sympatickou odpověď inhibicí uvolňování noradrenalinu. Polymorfismus ADRA2C Del322-325 způsobuje in-frame deleci 12 nukleových kyselin, což má za následek ztrátu 4 aminokyselin v proteinu ADRA2C a ztrátu funkce proteinu. Očekává se, že ztráta funkce ADRA2C bude mít za následek menší inhibici uvolňování noradrenalinu a následně zvýšenou hladinu noradrenalinu a sympatický tonus. Frekvence varianty Del322-325 vykazuje výraznou variabilitu podle původu, s frekvencí přibližně 40 % u Afroameričanů a <5 % u osob evropského původu. Ve velké, multicentrické, randomizované, placebem kontrolované studii srdečního selhání vyšetřovatelé zjistili, že u jedinců s alelou Del322-325 došlo k většímu snížení aktivity sympatiku při použití bucindololu, neselektivního β-blokátoru s vlastnostmi blokátoru α1-receptorů. Jedinci s divokým typem (Ins322-325) genotypu ADRA2C však měli z bucindololu významné výhody pro přežití, zatímco nositelé alely Del322-325 nikoli. Mechanismus, který je základem této asociace, nebyl stanoven. Byla však vyslovena hypotéza, že významná sympatolytická aktivita s bucindololem u nositelů alely Del322-325 způsobuje škodlivé klinické účinky. Tato zjištění by mohla vysvětlit negativní souvislost mezi užíváním bucindololu a přežitím srdečního selhání v celé studované populaci. Konkrétně, zatímco u karvedilolu, metoprololu a bisoprololu bylo prokázáno zlepšení přežití u srdečního selhání, u bucindololu tomu tak nebylo . Ve srovnání s jinými studiemi s β-blokátory však bylo do studie s bucindololem zařazeno velké množství Afroameričanů, u nichž je alela Del322-325, spojená s nedostatečným přínosem bucindololu, 10krát častější.
.