ÚVOD
Syndrom antisyntetázy je autoimunitní onemocnění charakterizované myozitidou, intersticiálním plicním onemocněním, artritidou, horečkou, Raynaudovým fenoménem, ztluštělou a zdrsnělou kůží na laterální a palmární ploše prstů, označovanou jako „mechanické ruce“.1 Syndrom je charakterizován přítomností antisyntetázových autoprotilátek, konkrétně anti-Jo-1 v případě postižení hrudníku nebo myozitidy a také antitreonyl-tRNA syntetázy (anti-PL-7 a anti-PL-12) v případě plicního onemocnění.2 U většiny pacientů s anti-Jo-1 antisyntetázovým syndromem se rozvíjí intersticiální plicní onemocnění. Často se projevuje náhlým nebo postupným nástupem dušnosti při námaze, někdy způsobuje neztišitelný suchý kašel a může vést k plicní hypertenzi. Horečka je přítomna asi u 20 % pacientů a může se objevit na začátku onemocnění nebo se opakovat při recidivách. Myozitida je nejvýznamnějším příznakem charakterizujícím naprostou většinu – >90 % – pacientů a je spojena s protilátkami proti Jo-1, proximální svalovou slabostí způsobující obtížné vstávání ze židle nebo lezení po židlích a bolestí svalů. Postižení specifických svalových skupin může vést k polykacím obtížím a aspirační pneumonii, zatímco slabost dýchacích svalů může vést k dušnosti. Téměř 50 % pacientů trpí bolestmi kloubů nebo artritidou; nejčastěji symetrickou artritidou drobných kloubů rukou a nohou. Projevy mechanických rukou zahrnují ztluštělou kůži špiček a okrajů prstů. Raynaudův fenomén je pozorován asi u 40 % pacientů, přičemž u některých z nich se objevují abnormality kapilár v nehtových záhybech specifické pro myozitidu. Myozitida může být spojena s expozicí ultrafialovému záření v životním prostředí, stresovými životními událostmi a nadměrnou svalovou zátěží, kolagenovými implantáty, infekčními agens, jako jsou retroviry a bakterie, a některými léky a chemickými látkami. V předkládaném článku prezentujeme případ antisyntetázového syndromu projevujícího se intersticiálním plicním onemocněním, u kterého měla dobrou odpověď imunosupresivní léčba pulzním metylprednisolonem a cyklofosfamidem následovaná azathioprinem.
POPIS PŘÍPADU
Třiatřicetiletá pacientka se dostavila na pohotovost s bolestivým otokem horních končetin. Laboratorní vyšetření odhalila kreatinkinázu (CPK) v oblasti 2 500 U/l (normální rozmezí 35-175 U/l). Neudávala únavu ani svalovou slabost. Byla propuštěna, ale na následnou kontrolu se nedostavila. O dva měsíce později se u ní objevila kožní vyrážka na rukou s hyperkeratózou, šupinatou a zdrsnělou kůží nad konečky prstů. Byla hospitalizována a při přijetí měla mechanické ruce, artritidu zápěstí a kolen, Raynaudův fenomén, CPK 8 511 U/l a normální svalovou sílu. Elektromyogram byl v normě, svalová biopsie byla negativní na myozitidu a vaskulitidu, alaninaminotransferáza (ALT) byla 291 U/L (normální rozmezí 8-40 U/L), aspartátaminotransferáza (AST) 230 U/L (normální rozmezí 8-45 U/L) a laktátdehydrogenáza (LDH) byla 679 U/L (normální rozmezí 0-248 U/L) (tab. 1).
Imunologické vyšetření odhalilo pozitivní antinukleární protilátky (ANA) s titrem 1/160 a nukleárním obrazem, pozitivní autoprotilátky anti-Jo-1 a anti-Ro/SSA, zatímco testy na protilátky anti-La/SSB, anti-scl70, anti-SRM a revmatoidní faktor byly negativní. Typizace HLA I. třídy byla A2,A19,A31,B13,B48,Cw6. Vyšetření počítačovou tomografií hrudníku s vysokým rozlišením (HRCT) ukázalo opacity z broušeného skla na bazích oboustranně (obr. 1) a ztluštění kolem průdušek. Spirometrie odhalila plicní onemocnění restrikčního typu s forsírovanou vitální kapacitou (FVC) na 77,9 % predikce, (forsírovaným výdechovým objemem) FEV1 na 74,8 % predikce a celkovou plicní kapacitou (TLCO) na 65,2 % predikce (tabulka 1). Echokardiogram při přijetí byl bez pozoruhodností. Na základě klinických, biochemických a radiologických nálezů byla stanovena diagnóza antisyntetázového syndromu. Vzhledem k plicnímu postižení byl podáván pulzní metylprednisolon intravenózně v dávce 1 g/den po dobu 3 po sobě jdoucích dnů a následně pulzní cyklofosfamid 750 mg/m2 intravenózně jednou měsíčně po dobu 6 měsíců.
Stav pacienta se zlepšil. Hematokrit byl 43,5 %, počet bílých krvinek (WBC) 4080 buněk/mm,3 rychlost sedimentace erytrocytů (ESR) 8 mm/h, C-reaktivní protein (CRP) 0,2 mg/dl (normální rozmezí Tabulka 1). Nové HRCT vyšetření plic ukázalo zlepšení ve srovnání s vyšetřením provedeným před šesti měsíci (obr. 2). Po ukončení pulzní léčby cyklofosfamidem byl zahájen azathioprin v dávce 50 mg dvakrát denně jako udržovací léčba v kombinaci s methylprednisolonem 4 mg/d, vápníkem a cholekalciferolem. Po osmnácti měsících od první prezentace se stav pacientky výrazně zlepšil po klinické i biochemické stránce, hematokrit byl 38,7 %, CRP, ESR a biochemické markery svalového postižení v normě (tabulka 1). Echokardiografické vyšetření prokázalo normální rozměry levé i pravé komory a systolický plicní arteriální tlak 28 mmHg.
Tři roky po prezentaci byl pacient znovu vyšetřen a shledán stabilním. Laboratorní vyšetření prokázala normální CRP a ESR, normální biochemii svalů, zatímco echografie srdce ukázala plicní arteriální tlak 29 mmHg. HRCT prokázalo zlepšení plicního onemocnění (obrázek 3). Pacientka užívala metylprednisolon 4 mg v alternativních dnech, azathioprin 50 mg dvakrát denně, vápník a cholekalciferol. Po čtyřech letech od počáteční prezentace byl pacient stabilní, rentgenový snímek hrudníku prokázal absenci aktivních lézí v plicích a funkční testy plic byly uspokojivé (tabulka 1). Echokardiogram zůstal bez pozoruhodností. Hematokrit byl 40,7 %, ESR, CRP a biochemické markery svalového postižení byly v normě (tabulka 1). Kostní denzitometrie levého kyčelního kloubu odpovídala mírné osteopenii. Azathioprin byl vysazen, zatímco methylprednisolon v dávce 4 mg pokračoval v alternativních dnech a byl přidán alendronát v dávce 70 mg/wk.
DISKUSE
Antisyntetázový syndrom je charakterizován přítomností autoprotilátek proti jedné z mnoha aminoacyltransferových RNA (tRNA) syntetáz3 a jedná se o myopatii.4 V průběhu 80. let 20. století byly identifikovány autoprotilátky proti aminoacyltRNA syntetáze, které byly spojeny s idiopatickými zánětlivými myopatiemi.5 V 90. letech 20. století několik skupin rozpoznalo, že pacienti s těmito protilátkami mají odlišné klinické rysy.6 Jedinci s antisyntetázovým syndromem mají častěji plicní postižení a příznaky charakteristické pro jiné poruchy pojivové tkáně, jako je Raynaudův fenomén. V tomto případě bylo postižení plic spolu s Raynaudovým fenoménem dominantním nálezem. Charakteristickým znakem antisyntetázového syndromu je přítomnost antisyntetázových protilátek specifických pro myozitidu.3 Z antisyntetázových protilátek se nejčastěji identifikuje anti-Jo-1, anti-histidyl-tRNA syntetáza. Mezi méně časté antisyntetázové protilátky patří antitreonylová (anti-PL7), anti-alanylová (anti-PL12), anti-isoleucylová (anti-OJ) a anti-glycylová (anti-EJ) spolu s dalšími, které se v klinickém prostředí testují zřídka, ale jsou uváděny v literatuře. Zde uváděný pacient měl pozitivní protilátky anti-Jo-1.
Syndrom antisyndromu je myopatie.4 Diagnóza zánětlivé myopatie je založena na klinických nálezech, jako je subakutní rozvoj symetrické svalové slabosti, a příznacích, jako jsou laboratorní vyšetření odhalující zánět kosterního svalu a degeneraci a regeneraci svalových vláken. Nejsnadněji dostupným testem k prokázání postižení kosterního svalstva je zvýšená hladina svalových enzymů, především CPK a dalších, jako je LDH, ALT, AST a aldoláza. V popisovaném případě byla hodnota CPK při prezentaci velmi zvýšená, reagovala na léčbu imunosupresivy a zůstala v normě, což naznačuje remisi onemocnění po čtyřech letech sledování. Uvádí se, že pacienti s antisyntetázou nemusí mít klasické myopatické příznaky nebo se myopatie může projevit v pozdějších stadiích onemocnění.7 V souladu s tím je pozoruhodné, že náš pacient při prezentaci neuváděl žádnou svalovou slabost, přestože extrémně vysoké hladiny svalových enzymů svědčily o postižení svalů. U pacientů s intersticiálním plicním onemocněním by tedy nálezy na rukou, jako je šupinatění a hyperkeratóza, měly být podnětem k vyšetření antisyntetázových protilátek a měření svalových enzymů, aby se vyloučila přítomnost subklinické myozitidy.
V roce 2010 Connors et al.8 navrhli diagnostická kritéria pro antisyntetázový syndrom (Τable 2), podle nichž je nutná přítomnost protilátky proti aminosyntetáze tRNA a také jeden nebo více z několika klinických příznaků, a to Raynaudův fenomén, artritida, intersticiální plicní onemocnění, horečka a mechanické ruce. V roce 2011 Solomon a spol.9 rovněž navrhli diagnostická kritéria pro antisyntetázový syndrom (tabulka 3), podle nichž je vyžadována přítomnost protilátek proti aminosyntetáze tRNA plus dvě hlavní nebo jedno hlavní a dvě vedlejší kritéria, přičemž hlavními kritérii jsou intersticiální plicní onemocnění a polymyozitida nebo dermatomyozitida, vedlejšími kritérii jsou artritida, Raynaudův fenomén a mechanické ruce. Popsaný pacient splňoval obě sady kritérií pro diagnózu antisyntetázového syndromu navržené buď Connorsem a spol.8 , nebo Solomonem a spol.9
HRCT se používá při sledování pacientů s intersticiálním plicním onemocněním. Ve studii z roku 2015 u pacientů s antisyntetázovým syndromem10 byly nejčastějšími nálezy při prezentaci trakční bronchiektázie, opacity z broušeného skla a retikulace. U výše popsaného pacienta byly převažujícím nálezem při prezentaci opacity z broušeného skla.
Pro léčbu antisyntetázového syndromu je nutná imunosupresivní terapie; v první linii léčby jsou kortikosteroidy a jako doplňková terapie se používá azathioprin nebo mykofenolát mofetil.11 K léčbě antisyntetázového syndromu byl úspěšně použit metotrexát.12 V případě refrakterního antisyntetázového syndromu byl úspěšně použit také mykofenolát mofetil.13 Rituximab byl rovněž úspěšně použit k léčbě antisyntetázového syndromu,14 a to i v refrakterních případech.15 V popisovaném případě byly s dobrou odpovědí použity kortikosteroidy jako pulzní metylprednisolon, následovaný pulzním cyklofosfamidem a poté prednison a azathioprin; byla pozorována úplná remise onemocnění.
Závěrem je popsán případ pacienta s antisyntetázovým syndromem projevujícím se intersticiálním onemocněním plic. Pacient dobře reagoval na léčbu pulzním metylprednisolonem, poté pulzním cyklofosfamidem a následně prednisonem a azathioprinem s následnou plnou remisí poruchy. Antisyntetázový syndrom je myopatie, u které lze pozorovat intersticiální plicní onemocnění. Pacienti s intersticiálním plicním onemocněním projevujícím se ztluštělou nebo zdrsnělou kůží na rukou by měli být neprodleně vyšetřeni na myopatii, aby byla porucha správně a rychle léčena.