APS: APS: Co by měli revmatologové vědět o Hughesově syndromu

Vztahy mezi mozkem a procesem srážení krve mají dlouhou historii, včetně pozorování, že mechanismus srážení krve v centrálním nervovém systému má řadu odlišností od mechanismu v jiných orgánech – mozkový endotel například exprimuje málo trombomodulinu.

Ať už je mechanismus jakýkoli, je obtížné vyhnout se pozorování, že léčba antikoagulačními přípravky (např, nízkomolekulárním heparinem) často dramaticky zvrátí příznaky, včetně migrény, potíží s pamětí a chorey. Taková pozorování naznačují, že mozková patologie v mnoha případech nemusí být ani tak infarktem, ale může se týkat spíše „zakalení“ krevního zásobení a zhoršeného okysličování.

Migréna & Cévní mozková příhoda

„Trpěl jste jako teenager bolestmi hlavy?“

„Ano, pane doktore. Nějakou dobu byly téměř každý týden. Na několik let odezněly, ale teď se vrátily se vší silou. Mám je v rodině.“

Tak mluví 30letá pacientka s APS (mužští členové rodiny se na klinikách APS objevují méně často).

Je to tak důležité diagnostické vodítko při posuzování pacienta s možným APS. Navzdory mnohaletým zkušenostem s APS však existuje překvapivě málo údajů hodnotících skutečnou roli APS v širším světě migrény. Existuje tolik důvodů pro studium této asociace – odpověď na antikoagulační léčbu – obvykle dobrá, často nápadná – studium sourozenců a dalších rodinných příslušníků pacientů s migrénou/APS. A především souvislosti, které jsou nyní uváděny mezi migrénou a cévní mozkovou příhodou.

APS/Hughesův syndrom je do značné míry neurologické onemocnění. Zdá se, že mozkové funkce jsou skutečně obzvláště cílené – čím více pacientů s APS člověk vidí, tím širší & jsou neuro-psychiatrické vlny, které se šíří.

Stejně jako migréna je mrtvice jednou z uznávaných komplikací APS/Hughesova syndromu. Byly zaznamenány údaje až o 1 z 5 mladých mrtvic (mladších 45 let) s pozitivními testy na aPL.14-19

Stejně jako u migrény je však rozpoznání aPL v etiologii mrtvice obecně stále špatné. Například dětská cévní mozková příhoda – dobře klinicky rozpoznaná – je hlavním cílem studií aPL.

Před několika lety zahájila britská vláda rozsáhlou iniciativu týkající se cévní mozkové příhody, v jejímž rámci informovala veřejnost o příznacích, symptomech a léčbě cévní mozkové příhody. Antifosfolipidový syndrom na seznamu nebyl.

Záchvaty

V roce 1985 jsme pozorovali, že u pacientů s lupusem byly záchvaty častější u těch pacientů, kteří měli pozitivní testy na aPL.20 Od té doby je jasné, že epilepsie ve všech svých formách je důležitým průvodním jevem APS. A to do té míry, že v jedné studii idiopatické epilepsie u dospívajících byla u 1 z 5 zjištěna pozitivita aPL.21

Důsledků těchto pozorování je mnoho. Uvedu dva klinické příklady:

První je, že epilepsie temporálního laloku u APS může být nedostatečně rozpoznána. Jedna z mých pacientek, žena s klasickou APS, se stala EEG technikem. Během svého výcviku použila čtyři své sourozence jako pokusné králíky. Tři z nich měli abnormální aktivitu spánkového laloku. Je zajímavé, jak často se v rodinné anamnéze pacientů s APS objevuje epilepsie.

Druhá klinická anekdota byla publikována jinde.22 42letý pacient měl v minulosti mírný lupus. Jejím hlavním problémem – a problémem s významným dopadem na její rušný život – však byly opakující se záchvaty, a to jak petit mal, tak grand mal, přičemž ty druhé vyžadovaly odbornou péči a kombinaci řady antiepileptik. Během pobytu v Londýně se u ní objevila hluboká žilní trombóza (byla zjištěna aPL pozitivita) a byla zahájena rutinní antikoagulační léčba warfarinem. Okamžitým a nečekaným bonusem bylo výrazné snížení četnosti a závažnosti záchvatů, které vyžadovaly mnohem méně agresivní antiepileptickou léčbu.

„SKANDÁL Mrtvých porodů: Každý den se ve Velké Británii narodí až tři mrtvé děti, které mohly žít. Jeden z 200 porodů britských žen se narodí mrtvý. Je načase, aby NHS přizpůsobila novou politiku a nový přístup. -The Times (Londýn), 28. listopadu 2012

Ztráta paměti

Zřejmě nejčastějším projevem APS je ztráta paměti. Často tento problém spatří světlo světa až ve chvíli, kdy je pacient na tento příznak dotázán. Tolik pacientů se přiznává k obavám z Alzheimerovy choroby. Podrobných klinických studií je doposud málo. Čas od času, a nutno říci, že poměrně zběžně, jsme u vybraných pacientů s APS prováděli psychometrické testy – a výsledky byly často překvapivé. Tím spíše, že při zahájení antikoagulační léčby došlo k nápadnému zlepšení paměťových testů.23

Multiple Sclerosis

Vzhledem k výraznému výskytu neurologických příznaků, včetně poruch zraku a kolísavé myelopatie, které se u APS vyskytují, není překvapivé, že řada případů je diagnostikována jako RS.24,25

Téma není zdaleka jednoduché. Někteří neurologové prohlašují, že pozitivní testy aPL jsou ve skutečnosti někdy pozorovány u klasické RS. Já bych raději obrátil obrázek. Takoví pacienti, přinejmenším někteří, mohou být nejprve APS a až poté RS. Ačkoli podle anekdot řada takových případů reaguje na antikoagulační léčbu, u jiných je odpověď přinejlepším hraniční. Uthman nedávno provedl přehled poměrně rozsáhlé literatury o APS vs. MS.26

Další neurologické příznaky

Mezi ně patří poruchy rovnováhy (řada případů se projevuje jako Menierova choroba), chorea (někdy těžká),27,28 anosmie, poruchy spánku (včetně kataplexie a narkolepsie) a v poslední době autonomní poruchy s řadou případů POTS (syndrom posturální ortostatické tachykardie).29

Jednou z otázek, o kterých se vedou diskuse, je prevalence psychiatrických projevů.

Dosud jsem zastával názor, že akutní psychóza je spíše rysem lupusu než APS, ale v tom se mohu mýlit. U jedné z mých pacientek, ženy s APS a OCD (obsedantně kompulzivní poruchou), došlo při antikoagulační léčbě ke zlepšení. Zajímavé je, že její dospívající syn, rovněž pacient s OCD (a aPL pozitivní), zjistil, že neuropsychiatrické projevy byly mnohem méně výrazné, když byla zahájena léčba aspirinem.

Není to mozek

Kosti & klouby-Utrpěl jste nějaké zlomeniny? Otázka, která možná není součástí rutinního odběru anamnézy u pacientů s APS. A přesto se spontánní zlomeniny kostí stávají dobře známými po zprávě Dr. Shirishe Sangla o 27 spontánních zlomeninách metatarzů u pacientů s APS.30

Obecné zprávy naznačují, že (ischemické) zlomeniny kostí mohou být důležitým projevem onemocnění: Můj kolega, profesor Munther Khamashta, má pacienta s Hughesovým syndromem s normálními DEXA a parathormonálními studiemi, který měl 57 spontánních zlomenin. Je zřejmé, že se jedná o důležitou oblast klinického výzkumu.

Také bolest avaskulární nekrózy (AVN) kyčle není u našich pacientů s APS neobvyklá. MRI prokázala časnou AVN v některých případech bez dalších rizikových faktorů, jako jsou steroidy. Můj klinický dojem je, že bolest kyčle se často zlepší, když se nasadí heparin nebo warfarin.

Srdce – velkým problémem je přítomnost anginy pectoris a dalších kardiálních příznaků u APS. Přes několik prvních zpráv o ischemii myokardu a koronární trombóze se teprve v posledních letech zvýšila četnost publikací odhalujících vysokou frekvenci těchto komplikací.

Dvěma příklady jsou výzkum Greca et al, který ukázal poměrně vysokou prevalenci pozitivních testů aPL u pacientů se srdeční ischémií, a pozoruhodné pozorování, že u kuřaček užívajících pilulky, které byly pozitivní na aPL, bylo relativní riziko vzniku infarktu myokardu 22násobné.31,32

Souvislost s kardiologií zvyšuje hlášení o souvislosti se srdečním syndromem X, anginou pectoris s normálním koronarografickým nálezem.33 Lze se vsadit, že testování aPL se stane standardem v kardiologické ambulanci, zejména u symptomatických žen mladších 40 let.

Stejně jako migréna je i cévní mozková příhoda jednou z uznávaných komplikací APS/Hughesova syndromu. Byly zaznamenány údaje až o 1 z 5 mladých mozkových příhod (mladších 45 let), které mají pozitivní testy na aPL.

GI trakt & játra – od doby, kdy jsme provedli naše pozorování fokálních stenotických lézí v různých tepnách, včetně celiakie a mezenterických tepen, jsme se více zaměřili na příznaky břišní anginy u pacientů s aPL/APS.34 Tento stav je obtížné kvantifikovat, ale zaznamenali jsme řadu případů, u nichž klopidogrel nebo heparin vedl ke zlepšení (někdy výraznému) postprandiální bolesti.

Přestože je postižení jater u lupusu vzácné, abnormální jaterní testy u APS se vyskytují často. Ty sice mohou předznamenávat závažnou jaterní trombózu, jako je Budd-Chiariho syndrom nebo HELLP syndrom v těhotenství varující před hrozící katastrofou APS, častěji však mají benignější prognózu.35,36

Jedna velmi pozitivní kazuistika:

Prognóza špatná?

Po více než třiceti letech je stále v pořádku – na pečlivém celoživotním warfarinu, který jí podávají lékaři v Portugalsku.

Goldblattova choroba, ledviny & APS-Stenóza renální tepny, pozorovaná na jasném pozadí jinak normálních tepen, může napodobovat Goldblattova raná pozorování vývoje hypertenze u zvířat s experimentálně uzavřenými renálními tepnami. Objevení lokalizovaných lézí stenózy renální tepny Sanglem vedlo k podobným nálezům v jiných cévách, což vedlo k teoriím o lokalizované trombotické/endoteliální patologii.37

Kůže: livedo reticularis, záhada-Přestože kožní vředy, rozšířené žíly a subunguální tříštivé krvácení jsou dobře známými následky kožní trombózy u APS, livedo reticularis má auru záhady.38,39

Diagnosticky je její přítomnost důležitým vodítkem u pacientů s podezřením na Hughesův syndrom – včetně séronegativního APS.

Při zpětném pohledu na některé stavy zmíněné v tomto článku – MS, migrénu, mnohočetné zlomeniny, problémy s pamětí – si například klademe otázku, zda se pečlivé zaznamenání přítomnosti či nepřítomnosti livedo může ukázat jako významné v diferenciální diagnostice těchto stavů.

Jedna věc je jistá:

Těhotenství

Hlavním tématem tohoto syndromu je samozřejmě těhotenství, kde se úspěšnost zdravých porodů u aPL pozitivních těhotenství vyšplhala z méně než 15 % na více než 90 %. Diagnostika a léčba těchto případů bezpochyby znamenala významný pokrok ve světě porodnictví.40

Smutné je, že všichni, kdo pracují s APS, se starali o aPL pozitivní pacientky (z nichž některé prodělaly časné potraty), které přišly o dítě v pozdní fázi těhotenství. Porod mrtvého dítěte.

Před dvěma lety londýnský deník The Times zveřejnil hlavní článek s názvem „Skandál s porodem mrtvého dítěte“, který upozorňoval na špatná čísla o porodu mrtvého dítěte ve Velké Británii.41 Přitom některým případům porodu mrtvého dítěte u aPL-pozitivních žen bylo možné zabránit. Například nedávná studie z Utahu zjistila, že u těhotenství s aPL byla třikrát až pětkrát vyšší pravděpodobnost narození mrtvého dítěte.42

Pomohlo by rutinnější testování aPL v těhotenství? Platí zde nákladové hledisko. Potraty jsou časté a jejich příčin je celá řada. Současné doporučení tedy spočívá ve vyhrazení testování pro ty ženy, které potratily třikrát nebo vícekrát. To se zdá být kruté. Možná by pomohl jednoduchý screeningový proces.

Navrhl jsem, aby součástí vstupního screeningu porodní asistentky nebo porodníka byl jednoduchý třídílný dotazník:

1. Měla jste trombózu?
2. Trpíte migrénou? lupus, RA, roztroušená skleróza, onemocnění štítné žlázy)?

Jsem si jist, že takový jednoduchý dotazník by mohl pomoci identifikovat malou rizikovou skupinu.

Ve většině center se po bezpečném odeslání matky a dítěte domů neprovádí žádné dlouhodobé sledování. Přesto často pacientky s APS, které se dostaví například ve věku 40 let s trombotickým problémem, uvádějí v minulosti potrat před 20 lety. V ideálním světě by si ženy s opakovanými potraty zasloužily pravidelné dlouhodobé sledování. Ale svět má k ideálu daleko.

Lupus & APS

Počáteční klinické studie APS byly prováděny na lupusových klinikách a mohly dobře zahrnovat „lupusové rysy“. Možná je překvapivé, že čas ukázal jen malý rozdíl mezi primárním APS a APS spojeným s lupusem. Nepochybně existují některé klasické rysy lupusu (např. endokarditida podle Libmana Sachse, cévní mozková příhoda, záchvaty), které s větší pravděpodobností souvisejí s aPL. Zdá se také pravděpodobné, že pozitivita aPL u lupusu propůjčuje vyšší index chronicity.

Plynulý čas také odhalil jedno pozitivní zjištění:

Velká trojka

Spojitost mezi Hughesovým syndromem, Sjögrenovou chorobou a hypotyreózou je tak častá, že jsem si je zvykl nazývat velkou trojkou. Z klinického hlediska je to důležitá asociace, protože klinické příznaky těchto tří stavů – únava, chladný krevní oběh, bolesti a problémy s rovnováhou a pamětí – jsou společné všem třem. Stejně tak je mnoho těchto pacientů zatíženo označením fibromyalgie.

Každý z těchto tří vzájemně propojených syndromů může dobře reagovat na léčbu – například klinický Sjögrenův syndrom na hydroxychlorochin atd. Mnozí z těchto pacientů jsou na léčbě mých dvou stromů – vrbovky (aspirin) a chininu (chinin).

Seronegativní APS

Jsem přesvědčen, že jedním z přínosů času stráveného klinickým praktikantem v laboratoři je poznání, že mnoho laboratorních testů je otevřených variacím. Mnoho a mnoho studií se pokoušelo posoudit význam titru, imunoglobulinové třídy, trojnásobné nebo dvojnásobné pozitivity, význam „jiných“ aPL, jako je antifosfatidyl-serin atd.43,44

Všechny tyto faktory mají význam, ale v klinice se některé nehodí, jako například u pacientů se všemi klinickými znaky APS, jejichž testy aPL zůstávají tvrdošíjně negativní.

Před několika lety jsme napsali článek, ve kterém jsme zavedli termín séronegativní APS a upozornili jsme na pacienty s výraznými klinickými rysy APS, ale s negativními testy.45 Tento koncept se vrací k počátkům séronegativní RA a séronegativního lupusu – obě tato označení, ačkoli byla založena pouze na klinickém pozorování, měla důležité terapeutické a prognostické důsledky.

Tři možná vysvětlení séronegativního APS: 1) diagnóza je nesprávná (nepravděpodobné ve všech případech); 2) dříve pozitivní testy se časem staly negativními (podle mých zkušeností neobvyklé); nebo 3) je třeba provést nové testy.46

Možná nejsilnější důvod pro otevřenou mysl ohledně séronegativního APS vyplývá z rodinných studií. Před několika týdny jsem viděl dvojici jednovaječných dvojčat – první s klasickým séropozitivním APS, která s sebou později přivedla své (absolutně) jednovaječné dvojče. Druhé dvojče mělo identickou sadu příznaků, ale na rozdíl od prvního dvojčete mělo negativní aPL testy. Obě pacientky reagovaly na léčbu.

Každý rok pořádáme v naší nemocnici setkání pacientů. Na posledním setkání jsme uspořádali jednoduchý anonymní dotazník se dvěma otázkami: Jste pacient s APS nebo jeho přítel/manžel? Máte nějakou blízkou příbuznou ženského pohlaví (sestru, matku, tetu) s autoimunitním onemocněním (tj. lupus, RA, štítná žláza, roztroušená skleróza, APS)? Výsledek: Šedesát procent pacientů mělo pozitivní anamnézu autoimunitních onemocnění u blízkých příbuzných. Pozitivně odpovědělo méně než 20 % přátel/manželů.

Možná, že moje vlastní zkušenost je zkreslená zkreslením doporučení od rodin pacientů s APS – ale ať už je séropozitivní, nebo ne, většina pacientů se séronegativním APS reaguje na léčbu stejně dobře.

Pokud někteří z těchto jedinců v rodinné studii skutečně měli séronegativní APS, a přesto potenciálně reagovali na léčbu, pak jsou tyto možnosti zajímavé. Možná by větší procento našich pacientů s migrénou, mladou mozkovou příhodou, mladou anginou pectoris mohlo mít prospěch z bližšího zkoumání dalších vodítek k APS – například suchý Schirmerův syndrom, livedo, rodinná anamnéza autoimunitního onemocnění.

Aspekty léčby

V mnoha ohledech je zklamáním přiznat, že po 30 letech existuje jen málo nových léčebných postupů. Zavedení nových perorálních antikoagulancií v léčbě APS bylo předvídatelně opatrné a je příliš brzy na zobecnění.47

Do hry se dostaly statiny, IVIG a hydroxychlorquin a příznivých anekdot se samozřejmě dočkala i anti-B buněčná terapie. Nedávná pařížská studie naznačila, že sirolimus, používaný při transplantaci ledvin, by mohl mít protektivní účinek na vaskulopatii vyvolanou aPL.48

Takže v roce 2016 se současná léčba APS stále z velké části omezuje na aspirin, klopidogrel, heparin a warfarin.

Nízké dávky aspirinu, navzdory svým kritikům, jsou samozřejmě u mnoha pacientů s APS první volbou. Klopidogrel však zůstává užitečnou alternativou u pacientů s gastritidou nebo u astmatiků. Existuje však ještě třetí role klopidogrelu – důležitá v reálném světě praktické medicíny – a to u těch pacientů, kteří z jakéhokoli důvodu vyzkoušeli aspirin, aniž by z toho měli jasný prospěch.

Heparin – nízkomolekulární heparin ve většině zemí z velké části nahradil starý heparin a spolu s ním z velké části zmizely obavy z trombocytopenie a osteoporózy. To je důležitý bod, protože mnoho praktických lékařů se zdráhá prodloužit používání heparinu.

Dvě pozorování: Zaprvé, řada pacientů se při léčbě heparinem výrazně zlepší, aby se pak při léčbě warfarinem cítili hůře.

Kam dál? Když jsou (doufejme) vyloučeny problémy s dávkováním, rezistence na warfarin a compliance, je jednou z okamžitých možností dočasný návrat k heparinu. V některých případech se dočasný změnil v polodlouhodobý. Na naší klinice APS máme několik desítek takových pacientů, kteří z vlastního rozhodnutí zůstali na subkutánním heparinu dva roky nebo déle. Ano, vyskytly se u nich modřiny, ale zatím jsme nezaznamenali zhoršení DEXA snímků.

Druhý (a velmi klinický) postřeh se týká heparinové studie. Je pravidelným pozorováním, že pacientky s aPL/APS užívající během těhotenství heparin jsou často bez bolesti hlavy po celých osm nebo devět měsíců. To nás vedlo k vytvoření klinického nástroje – terapeutické studie, která nám dobře posloužila. Touto zkouškou je tří- nebo čtyřtýdenní léčba LMW heparinem.49

Dovolte mi uvést příklad jejího použití: U pacienta s aPL/APS se stále silnějšími bolestmi hlavy navzdory aspirinu/klopidogrelu (a s normální magnetickou rezonancí mozku) může studie s 10 000 jednotkami dalteparinu (nebo enoxaparinu) po dobu tří nebo čtyř týdnů dosáhnout podstatných výsledků. Za prvé může překvapivě jasně ukázat, zda je antikoagulace správnou cestou. Za druhé, u traumatizovaného pacienta, který prošel známou cestou mnoha konzultací u specialistů s hraničním klinickým úspěchem, může být zásadním bodem obratu – první hmatatelnou známkou zlepšení.

Warfarin – O warfarinu lze říci jen málo nového. Média ho očerňují, ale zůstává jedním z nejužitečnějších léků v našem arzenálu. Warfarin, zjednodušeně řečeno, chrání před cévní mozkovou příhodou a srdečním infarktem u APS.

Byla zmíněna častá potřeba vyššího INR u mnoha pacientů s APS – zejména u těch s neurologickými příznaky. Jsem silným zastáncem používání přístrojů pro samovyšetření INR, kdykoli je to u našich pacientů možné.

Naneštěstí se některé antikoagulační kliniky staví proti používání přístrojů pro samovyšetření. Podle mě je to špatně. Podívejte se, jaké svobody dosáhlo samovyšetřování u diabetiků závislých na inzulínu.

Jako lékaři se domnívám, že máme povinnost (dokud nebudou zavedena lepší, novější antikoagulancia) podporovat warfarin jako do značné míry bezpečný a účinný lék, který zachránil mnoho tisíc životů.

V roce 2015 je současná léčba Hughesova syndromu stále z velké části omezena na aspirin, klopidogrel, heparin & warfarin.

Miscellany

Rodina-není žádným překvapením, že rodinná anamnéza je u Hughesova syndromu důležitým vodítkem. Autoimunitní onemocnění (zejména štítné žlázy) se pravidelně objevuje jako diagnóza u příbuzných našich pacientů. Jak často jsou však tyto rodinné případy diagnostikovány? Příkladem může být sedmnáctiletá dcera pacienta s APS, která trpí bolestmi hlavy a žlázovou horečkou, sourozenec s roztroušenou sklerózou nebo matka a teta nově diagnostikovaného pacienta s APS, které na počátku 40. let postihla mozková mrtvice.

Není vyloučeno, že APS změnil běh dějin, jako v případě, který popsal můj přítel dr. Geralda Weissmanna, o anglické královně Anně, která měla 17 neúspěšných těhotenství a zemřela bezdětná, čímž skončila vláda Stuartovců a nastoupili Hannoverští – s Jiřím III, americkými koloniálními daněmi, revolucí a vznikem USA.50

Potomci – většina studií dosud naznačovala, že potomci aPL pozitivních matek nemají žádné zásadní nepříznivé účinky (snad kromě později se rozvíjejících dědičných znaků APS u některých z nich). Některé znepokojivé případy problémů u plodu a novorozence však naznačují potřebu dalšího studia. Probíhající studie doktorky Anne Parke, Angely Tincani, Marie Claire Boffa a dalších časem poskytnou některé z těchto chybějících údajů.51,52

Klasifikace vs. diagnóza-
Vážený pane doktore, byla bych Vám vděčná, kdybyste mi mohl poradit ohledně tohoto pacienta. Při užívání perorální antikoncepce se u ní objevila trombóza. Měla jeden pozitivní test na aPL, ale po 12 týdnech neměla opakovaný test.

Stejně jako v případě lupusu se někdy zaměňují klasifikační kritéria s diagnózou. Mnoho pacientů nepřichází vyzbrojeno testy „s odstupem 12 týdnů“ (toto kritérium bylo zavedeno, aby pokrylo riziko, že interkurentní infekce mohla vést k přechodně pozitivnímu testu na aPL – což nebyl hlavní faktor při našem hodnocení této pacientky).

Jsou zde také finanční důvody, jako například v následující studii z libanonského Bejrútu.

„Pouze 50,5 % mělo testován aCL i LA. … Náklady na každý test činily pro pacienta přibližně 50 USD. … Zbývá zjistit, zda náklady na testy nemohou částečně vysvětlit velmi malé procento pacientů, kteří podstoupili následný potvrzující test.“

Uplynulý čas také odhalil jedno pozitivní zjištění: U pacientů s primárním APS je velmi neobvyklé, aby se u nich v pozdějších letech vyvinul lupus.

Rozpoznání mnoha netrombotických projevů APS přispělo k důležitosti oddělení diagnózy od klasifikace. Snad nám časem přijdou na pomoc laboratorní pokroky v měření potenciálních rizikových markerů.44

Strach z létání – tato klinická anekdota se pravidelně objevuje na mé klinice. Tak často, že se domnívám, že je třeba ji dále studovat. Řada mých pacientů s APS, zejména před zahájením léčby, po dálkovém letu silně trpí prodlouženým jet lagem s únavou, bolestmi hlavy a zmateností, které někdy trvají i několik dní.

Zajímavé je, že po úspěšném zahájení léčby heparinem nebo warfarinem tento jev mizí. Není známo, zda tyto příznaky souvisejí s mírnou mozkovou hypoxií, která je druhotně způsobena mírně sníženým tlakem v kabině. Nicméně někteří z mých pacientů s APS doplní léčbu aspirinem před dálkovým letem injekcí LMW heparinu. Ačkoli placebo efekt může být značný, jsem dostatečně ohromen klinickými zkušenostmi těchto (pozorných) pacientů, abych věřil, že fenomén prodlouženého jet lagu u mnoha našich pacientů je velmi reálný.

Budoucnost – na 14. mezinárodním kongresu o antifosfolipidových protilátkách, který se konal v Rio de Janeiru v roce 2013, jsem byl požádán o své předpovědi ohledně budoucnosti APS.23 Stručně řečeno, domnívám se, že:

1. Testování aPL se stane celosvětovým a rutinním;
2. Budou dostupné volně prodejné soupravy pro testování aPL;
3. Podstatná část osob trpících migrénou získá novou naději;
4. APS bude uznán jako hlavní spojovací článek mezi migrénou a mrtvicí;
5. Sníží se počet srdečních záchvatů u mladých žen (zejména mladších 45 let);
6. Sníží se počet mrtvic u osob mladších 45 let;
7. Některé případy akcelerovaného arteriálního onemocnění budou rozpoznány jako související s (neléčenou) aPL;
8. Některé případy ztráty paměti jsou léčitelné;
9. APS bude mít i nadále zásadní vliv na naše klinické hodnocení a léčbu lupusu; a
10. Nakonec, abychom se vrátili k úvodnímu tématu, sníží se výskyt mrtvě narozených dětí, částečně díky aktivnějšímu přístupu k testování aPL v těhotenství.

Zopakujme větu převzatou z článku z roku 1983:1

Pro ty z nás, kteří byli léty studia různých autoprotilátek u SLE zatvrzelí do nihilismu, je vzácný pocit vzrušení z důsledků asociací, které jsou nyní uváděny.

Třicet let poté zůstává toto klinické vzrušení nezmenšené.

Graham R.V. Hughes, MD, FRCP, je konzultantem v oboru revmatologie a vedoucím londýnského Lupus centra. Vyučil se v londýnské nemocnici a dva roky pracoval v New Yorku na zavedení testu na vazbu DNA pod vedením Dr. Charlese Christiana. V roce 1971 otevřel v Londýně specializovanou kliniku, která se zabývá výhradně lupusem a příbuznými chorobami. Je zakladatelem a editorem mezinárodního časopisu Lupus. V roce 1983 popsal antifosfolipidový syndrom a v roce 1991 získal za tuto práci cenu ILAR (světový výzkum). Mezi jeho další vyznamenání patří titul doctor honoris causa na univerzitách v Marseille a Barceloně a titul magistr ACR.

1. Hughes GR. Trombóza, potraty, onemocnění mozku a lupus antikoagulans. Br Med J (Clin Res Ed). 1983 Oct 15;287(6399):1088-1089.
2. Harris EN, Gharavi AE, Boey ML, et al. Antikardiolipin v protilátkách: Detekce radioimunoanalýzou a souvislost s trombózou u SLE. Lancet. 1983 Nov 26;2(8361):1211-1214.
3. Boey ML, Colaco CB, Gharavi AE, et al. Thrombosis in SLE: Striking association with the presence of circulating lupus anticoagulant. Br Med J (Clin Res Ed). 1983 Oct 8;287:1021-1023.
4. Hughes GR. Prosser White oration 1983: Prosserova kniha: Onemocnění pojivové tkáně a kůže. Clin Exp Dermatol. 1984 Nov;9(6):535-544.
5. Asherson RA, Mackworth-Young CG, Boey ML, Hughes GRV. Plicní hypertenze u systémového lupus erythematodes. Br Med J (Clin Res Ed). 1983 Oct 8;287(6398):1024-1025.
6. Derue GJ, Englert HJ, Harris EN, et al. Fetal loss in systemic lupus: Asociativně s antikardiolipinovými protilátkami. J Obstet Gynaecol. 1985;5(4):207-209.
7. Hughes GR, Harris NN, Gharavi AE. Antikardiolipinový syndrom. J Rheumatol. 1986 Jun;13(3):486-489.
8. Hughes GR. Hughesův syndrom: The anticardiolipin syndrome. Historický pohled. Lupus. 1998;7 Suppl 2:S1-S4.
9. Carecchio M, Cantello R, Comi C. Revize molekulárního mechanismu u antifosfolipidového syndromu: Za hranice cévního poškození. J Immunol Res. 2014;2014:239398.
10. Bluestein HG, Zvaifler NJ. Mozkově reaktivní lymfocytotoxické protilátky v séru pacientů se SLE. J Clin Invest. 1976 Feb;57(2):509-516.
11. Bresnihan B, Oliver N, Grigor R, Hughes GR. Brain-reactivity of lymphocytotoxic anitibodies in systemic lupus erythematosus with and without cerebral involvement. Clin Exp Immunol. 1977 Dec;30(3):333-337.
12. Bresnihan B, Hohmeister R, Cutting J, et al. The neuropsychiatric disorder in SLE: Evidence for both vascular and immune mechanisms. Ann Rheum Dis. 1979 Aug;38(4):301-306.
13. Denburg SD, Behmann SA, Carbotte RM, et al. Lymphocyte antigens in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Vztah specifity lymfocytárních protilátek ke klinickému onemocnění. Arthritis Rheum. 1994 Mar;37(3):369-375.
14. Harris EN, Gharavi AE, Asherson RA, et al. Cerebral infarction in SLE. Asociace s antikardiolipinovými protilátkami. Clin Exp Rheumatol. 1984 Jan-Mar;2(1):47-51.
15. Navarrete MG, Brey RL, Levine SR. „Cerebral disease in the antiphospholipid syndrome“ in Hughes Syndrome-Antiphospholipid Syndrome. Khamashta MA, ed. Springer, London: 2000.
16. Sanna G, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, et al. Central nervous system involvement in the antiphospholipid (Hughes) syndrome. Rheumatology (Oxford). 2003 Feb;42(2):200-213.
17. Etminan M, Takkouche B, Isorna FC, Samii A. Risk of ischaemic stroke in people with migrine: Systematický přehled a metaanalýza observačních studií. BMJ. 2005 Jan 8;330(7482):63.
18. Nencini P, Baruffi MC, Abbate R, et al. Lupus antikoagulant and anticardiolipin antibodies in young adults with cerebral ischaemia. Stroke. 1992 Feb;23(2):189-193.
19. Hughes GR. Antifosfolipidový syndrom, migréna a cévní mozková příhoda. Lupus. 2010 Apr;19(5):555-556.
20. Mackworth-Young CG, Hughes GR. Epilepsie: An early symptom of systemic lupus erythematodes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1985 Feb;48(2):185.
21. Cimaz R, Meroni PL, Shoenfeld Y. Epilepsie jako součást systémového lupus erythematodes a systémového antifosfolipidového syndromu (Hughesův syndrom). Lupus. 2006;15(4):191-194.
22. Hughes GR. „Diplomatická epilepsie“ in Understanding Hughes Syndrome. Springer-Verlag, London: 2009.
23. Hughes GR. Hughesův syndrom/APS. Co jsme se naučili po 30 letech? Úvodní přednáška na 14. mezinárodním kongresu o antifosfolipidových protilátkách. Rio de Janeiro, říjen 2013. Lupus. 2014;23:400-406.
24. Cuadrado MJ, Khamashta MA, Ballesteros A, et al. Can neurologic manifestations of Hughes (antiphospholipid) syndrome be distinguished from multiple sclerosis? Analýza 27 pacientů a přehled literatury. Medicine (Baltimore). 2000 Jan;79(1):57-68.
25. Hughes GR. Migréna, ztráta paměti a „roztroušená skleróza“. Neurologické rysy antifosfolipidového (Hughesova) syndromu. Postgrad Med J. 2003 Feb;79(928):81-83.
26. Uthman I, Noureldine MH, Berjawi A, et al. Hughesův syndrom a roztroušená skleróza. Lupus. 2015 Feb;24(2):115-121.
27. Cervera R, Asherson RA, Font J, et al. Chorea in the antiphospholipid syndrome. Klinické, radiologické a imunologické charakteristiky 50 pacientů z naší kliniky a recentní literatura. Medicine (Baltimore). 1997 May;76(3):203-212.
28. Baizabal-Carvallo JF, Bonnet C, Jankovic J. Movement disorders in systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome. J Neural Transm (Vídeň). 2013 Nov;120(11):1579-1589.
29. Schofield JR, Blitshteyn S, Shoenfeld Y, et al. Syndrom posturální tachykardie (POTS) a další autonomní poruchy u antifosfolipidového (Hughesova) syndromu (APS). Lupus. 2014 Jun;23(7):697-702.
30. Sangle S, D’Cruz DP, Khamashta MA, et al. Antiphospholipid antibodies, systemic lupus erythematosus, and non-traumatic metatarsal fractures. Ann Rheum Dis. 2004 Oct;63(10):1241-1243.
31. Greco TP1, Conti-Kelly AM, Greco T Jr. et al. Newer antiphospholipid antibodies predict adverse outcomes in patients with acute coronary syndrome. Am J Clin Pathol. 2009 Oct;132(4):613-620.
32. Urbanus RT, Siegerink B, Roest M, et al. Antiphospholipid antibodies and risk of myocardial infarction and ischaemic stroke in young women in the RATIO study: Studie případů a kontrol. Lancet Neurol. 2009 Nov;8(11):998-1005.
33. Nair S, Khamashta MA, Hughes GR. Syndrom X a Hughesův syndrom. Lupus. 2002;11(5):332.
34. Sangle SR, Jan W, Lau IS, et al. Coeliac artery stenosis and antiphospholipid (Hughes) syndrome/antiphospholipid antibodies. Clin Exp Rheumatol. 2006 May-Jun;24(3):349.
35. Mackworth-Young CG, Melia WM, Harris EN, et al. The Budd-Chiari syndrome. Možná patogenetická role antifosfolipidových protilátek. J Hepatol. 1986;3(1):83-86.
36. Hanouna G, Morel N, Le Thi Huong D, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome and pregnancy: Zkušenosti s 13 případy. Rheumatology (Oxford). 2013 Sep;52(9):1635-1641.
37. Sangle SR, D’Cruz DP, Jan W, et al. Renal artery stenosis in antiphospholipid syndrome (Hughes) and hypertension. Ann Rheum Dis. 2003 Oct;62(10):999-1002.
38. Englert HJ, Loizou S, Derue GG, et al. Clinical and Immunological features of livedo reticularis in lupus. Am J Med. 1989 Oct;87(4):408-410.
39. Sangle SR, D’Cruz DP. Livedo reticularis: An enigma. Isr Med Assoc J. 2015 Feb;17(2):104-107.
40. Ateka-Barrutia O, Khamashta MA. Výzva těhotenství pro pacientky se SLE. Lupus. 2013 Oct;22(12):1295-1308.
41. Hughes GR. Skandál s mrtvě narozenými dětmi. Lupus. 2013 Jul;22(8):759-760.
42. Silver RM, Parker CB, Reddy UM, et al. Antiphospholipid antibodies in stillbirth. Obstet Gynecol. 2013 Sep;122(3):641-657.
43. Rodriguez-Garcia JL, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, et al. Clinical manifestations of antiphospholipid syndrome (APS) with and without antiphospholipid antibodies (the so-called ‚seronegative APS‘). Ann Rheum Dis. 2012 Feb;71(2):242-244.
44. Meroni PL, Chighizab CB, Rovelli F, et al. Antifosfolipidový syndrom v roce 2014: Více klinických projevů, noví patogenetičtí aktéři a nové biomarkery. Arthritis Res Ther. 2014;16(2):209.
45. Hughes GR, Khamashta MA. Séronegativní antifosfolipidový syndrom. Ann Rheum Dis. 2003 Dec;62(12):1127.
46. Rodguez-Garcia JL, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, et al. Clinical manifestations of antiphospholipid syndrome (APS) with and without antiphospholipid antibodies. Ann Rheum Dis. 2012 Feb;71(2):242-244.
47. Giles I, Khamashta M, D’Cruz D, et al. A new dawn of anticoagulation for patients with antiphospholipid syndrome. Lupus. 2012 Oct;21(12):1263-1265.
48. Canuad G, Bienaimé C, Taborin F, et al. Inhibice dráhy mTORC u antifosfolipidového syndromu. New Eng J Med. 2014 Jul 24;371(4):303-312.
49. Hughes GR. Heparin, antifosfolipidové protilátky a mozek. Lupus. 2012 Sep;21(10):1039-1040.
50. Weissmann G. Queen Anne’s lupus: Fosfolipidy a průběh empirie. FASEB J. 2014 Apr;28(4):1527-1530.
51. Mekinian A, Lachassinne E, Nicaise-Roland P, et al. European registry of babies born to mothers with antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2013 Feb;72(2):217-222.
52. Nalli C, Iodice A, Andreoti L, et al. Children born to SLE and APS mothers. Lupus. 2014 Oct;23(12):1246-1248.
53. Major S, Pashayan N, Atweh S, et al. Practice patterns of antiphospholipid syndrome at a tertiary teaching hospital in Lebanon. Lupus. 2002;11(11):759–764.