US Pharm. 2016;41(6):HS14-HS18.
ABSTRAKT: Gravesova choroba je autoimunitní onemocnění, které vzniká, když imunitní systém napadne štítnou žlázu a způsobí, že produkuje příliš mnoho hormonů štítné žlázy (hypertyreóza). Přesná příčina Gravesovy choroby není známa. Porucha může postihnout kohokoli v jakémkoli věku, častěji se však vyskytuje u žen. Pokud se Gravesova choroba neléčí, může způsobit závažnou, život ohrožující krizi (tj. bouři štítné žlázy). Hlavním cílem léčby je odstranit nadbytek hormonů štítné žlázy a minimalizovat dlouhodobé následky onemocnění. Léčba zahrnuje radioaktivní jód, antityreoidální léky (propylthiouracil, methimazol) a chirurgický zákrok. K symptomatické úlevě mohou být použity beta-blokátory.
Gravesova choroba je pojmenována po lékaři, který toto onemocnění poprvé popsal v Irsku v roce 1835 – Robert J. Graves.1 Označuje se také jako Basedowova choroba – pojmenovaná po německém lékaři Karlu Adolfu von Basedowovi, který toto onemocnění v roce 1840 rovněž popsal. Nevěděl, že Graves popsal stejné onemocnění o několik let dříve. Termín Basedowova choroba se častěji používá v kontinentální Evropě, ve Spojených státech se nazývá Gravesova choroba.1
Štítná žláza, žláza ve tvaru motýla umístěná v přední části krku, je důležitým orgánem endokrinního systému.2 Tato žláza uvolňuje hormony tyroxin (T4) a trijodtyronin (T3), které řídí tělesný metabolismus.3-6 Hormony štítné žlázy pomáhají tělu využívat energii, udržovat teplo a udržovat správnou funkci mozku, srdce, svalů a dalších orgánů. Řízení metabolismu je důležité pro regulaci nálady, hmotnosti a hladiny duševní a fyzické energie. Pokud tělo produkuje příliš mnoho hormonů štítné žlázy, nazývá se tento stav hypertyreóza. Nedostatečná činnost štítné žlázy vede k hypotyreóze.
Protože hormony štítné žlázy ovlivňují různé tělesné systémy, mohou být příznaky spojené s Gravesovou chorobou rozsáhlé a významně ovlivňovat celkovou pohodu člověka. Mezi běžné příznaky hypotyreózy patří letargie, suchá kůže, lámavé vlasy a nehty a citlivost na nízké teploty.3,4 Typické příznaky hypertyreózy jsou často přesně opačné a zahrnují tachykardii, citlivost na teplo a vlhkou, mastnou kůži.3-7 Ačkoli hypertyreózu může způsobit řada poruch, častou příčinou je Gravesova choroba.
Ačkoli Gravesova choroba může postihnout kohokoli, častěji se vyskytuje u žen a začíná před 40. rokem věku.1,7-9 Její výskyt je přibližně 1 na 2 000 osob (0,05 %). Faktory, které zvyšují riziko Gravesovy choroby, jsou popsány v TABULCE 1.4,8,10,11
Patofyziologie
Gravesova choroba je autoimunitní porucha, která může nastat, když imunitní systém omylem napadne zdravou tkáň štítné žlázy, což vede k její nadměrné činnosti. Za normálních okolností je funkce štítné žlázy regulována hormonem uvolňovaným hypofýzou. V případě potřeby produkuje imunitní systém protilátky, které mají za cíl zasáhnout specifický virus, bakterii nebo jinou cizorodou látku. U Gravesovy choroby tělo produkuje protilátky proti některým buňkám štítné žlázy. Protilátka spojená s Gravesovou chorobou, protilátka proti tyreotropinovým receptorům, napodobuje regulační hormon hypofýzy a ruší normální regulaci štítné žlázy v těle, což způsobuje nadprodukci hormonů štítné žlázy.2,6,8,9
Tyto protilátky, nazývané imunoglobuliny stimulující štítnou žlázu (TSI), způsobují, že štítná žláza roste a vytváří více hormonů štítné žlázy, než tělo potřebuje. TSI se vážou na receptory buněk štítné žlázy, které jsou za normálních okolností „dokovací stanicí“ pro hormon stimulující štítnou žlázu (TSH). TSI pak oklamou štítnou žlázu, aby rostla a produkovala příliš mnoho hormonu štítné žlázy, což vede k hypertyreóze. Štítná žláza se může zvětšit, když pacientova strava neobsahuje dostatečné množství jódu nebo když se zvýší hladina TSH v reakci na poruchu normální syntézy hormonů štítnou žlázou. U Gravesovy choroby je známo, že autoimunita zprostředkovaná B- a T-lymfocyty je zaměřena na známé antigeny štítné žlázy – tyreoglobulin, tyreoidální peroxidázu, sodno-jodidový symportér a tyreotropinový receptor. Tyreotropinový receptor je primárním autoantigenem Gravesovy choroby a je zodpovědný za projevy hypertyreózy. Mezi kardinální příznaky hypertyreózy patří vypoulené oči (exoftalmus), nesnášenlivost tepla, zvýšená energie, tachykardie, potíže se spánkem, průjem a úzkost. Příznaky a symptomy specifické pro Gravesovu chorobu jsou uvedeny v TABULCE 2.4,10,11 Pokud se Gravesova choroba neléčí, může způsobit těžkou tyreotoxikózu nebo štítnou bouři.9,10,12,13
Mezi neobvyklé projevy Gravesovy choroby patří Gravesova dermopatie (zarudnutí a ztluštění kůže, často na holeních nebo nártech) a Gravesova oftalmopatie (nahromadění určitých sacharidů v kůži).2,8
Komplikace Gravesovy choroby
S Gravesovou chorobou je spojeno mnoho komplikací, včetně problémů s otěhotněním, srdečních poruch, osteoporózy a bouře štítné žlázy. Mezi možné komplikace během těhotenství patří potrat, předčasný porod, porucha funkce štítné žlázy plodu, špatný růst plodu, srdeční selhání matky a preeklampsie.4,5,8 Pokud se Gravesova choroba neléčí, může vést k poruchám srdečního rytmu, změnám struktury a funkce srdečního svalu a neschopnosti srdce pumpovat do těla dostatek krve.5,8,10 Neléčená hypertyreóza může také vést ke slabým a křehkým kostem.5,8
Tyreoidální bouře je vzácná, život ohrožující komplikace známá také jako akcelerovaná hypertyreóza nebo tyreotoxická krize.2,9,13-16 Je pravděpodobnější při neléčené nebo nedostatečně léčené těžké hypertyreóze. Mezi závažné nežádoucí účinky patří horečka, hojné pocení, zvracení, průjem, delirium, těžká slabost, křeče, výrazně nepravidelný srdeční tep, žloutenka, těžký nízký krevní tlak a kóma. Tyreoidální bouře často vyžaduje okamžitou neodkladnou péči.5,8,15
Testy a diagnostika
Diagnostika Gravesovy choroby zahrnuje několik kroků. Při fyzikálním vyšetření se vyšetří oči, zda nejsou podrážděné nebo vystouplé a zda není zvětšená štítná žláza.8 Sleduje se srdeční frekvence, krevní tlak a případné známky třesu. Krevní testy ukazují, že hladina TSH a štítné žlázy je u Gravesovy choroby obvykle zvýšená.8 Množství a rychlost vychytávání radioaktivního jódu štítnou žlázou pomáhá určit, zda je příčinou hypertyreózy Gravesova choroba nebo jiné onemocnění. Ultrazvuk může ukázat, zda je štítná žláza zvětšená, a je nejužitečnější u lidí, kteří nemohou podstoupit odběr radioaktivního jódu, například u těhotných žen. Zobrazovací vyšetření (CT nebo MRI) mohou pomoci identifikovat a diagnostikovat Gravesovu oftalmopatii.5
Léčba
Primárním cílem léčby hypertyreózy je odstranění nadbytku hormonů štítné žlázy a minimalizace dlouhodobých následků.9 Léčba zahrnuje radioaktivní jód, antityreoidální léky (propylthiouracil , methimazol ) a chirurgický zákrok.2,8-10 K symptomatické úlevě se někdy přidávají beta-blokátory.9,13,15
Léčba radioaktivním jódem (RIT): Obvyklá dávka pro RIT se pohybuje od 5 do 15 mCi 131I. Obecně platí, že vyšší dávky jsou nutné u pacientů, kteří mají velké strumy nebo nízkou absorpci radiojódu nebo kteří byli předléčeni antityreoidálními léky.15,16
Protože štítná žláza potřebuje jód k produkci hormonů, radiojód přechází do buněk štítné žlázy a postupem času dochází k destrukci hyperaktivních buněk štítné žlázy. Štítná žláza se zmenší a za několik týdnů až měsíců se příznaky hypertyreózy postupně zmírní.16 RIT může zvýšit riziko nových nebo zhoršených příznaků Gravesovy oftalmopatie. Tento nežádoucí účinek je obvykle mírný a dočasný, ale léčba nesmí být využita, pokud má osoba již středně závažné až závažné oční problémy. Mezi další nežádoucí účinky této léčby patří citlivost v oblasti krku a dočasné zvýšení hladiny hormonů štítné žlázy. Protože tato léčba může způsobit celkové snížení funkce štítné žlázy, RIT se obvykle nevyužívá u těhotných nebo kojících žen. Může být nutná jiná léčba k zásobení organismu normálním množstvím hormonů štítné žlázy. Pacienti, kteří v současné době užívají antityreoidální léky, musí tyto léky vysadit nejméně 2 dny před podáním radiofarmaka.11,16 U radioaktivního jódu je cílem léčby vyvolat hypotyreózní stav v důsledku destrukce štítné žlázy, k níž obvykle dochází 2 až 3 měsíce po podání léku. Absolutní kontraindikací radiojódu je těhotenství.14,16,17
Antityreoidální léčba (ATM): ATM působí tak, že blokují využití jódu štítnou žlázou k produkci hormonů.5,11 Mezi tyto léky patří perorální PTU a MMI. PTU lze použít, pokud pacienti netolerují MMI, radioaktivní jód nebo operaci. Při použití těchto léků může časem dojít k recidivě hypertyreózy. ATM blokují spojovací reakci monojodotyrosinu a dejodotyrosinu za vzniku T4 a T3, čímž účinně brání syntéze hormonů štítné žlázy.9,11 PTU, ale nikoli MMI, navíc inhibuje periferní přeměnu T4 na T3.9 Počáteční perorální dávky PTU se pohybují mezi 300 a 600 mg denně (maximální denní dávka = 1 200 mg). Počáteční perorální dávky MMI, který je 10krát účinnější než PTU, se pohybují mezi 30 a 60 mg denně (maximální denní dávka = 120 mg).9,11,13 Ačkoli se tyto léky tradičně rozdělují do tří až čtyř denních dávek, lze je podávat i v jednotlivých dávkách.9 Klinické zlepšení je obvykle pozorováno po 4 až 8 týdnech, kdy by měla být dávka snižována podle měsíčního schématu.9 Typické perorální udržovací dávky pro každý přípravek jsou 50 až 300 mg pro PTU a 5 až 30 mg pro MMI. Léčba by měla pokračovat po dobu 12 až 24 měsíců, pokud je cílem dosažení celoživotní remise.9,11,13
ATM lze použít před nebo po RIT jako doplňkovou léčbu. Mezi nežádoucí účinky obou léků patří vyrážka, bolest kloubů, selhání jater a snížení počtu bílých krvinek bojujících s nemocí. Vzhledem k riziku vrozených vad se MMI obvykle nepoužívají k léčbě těhotných žen v prvním trimestru. PTU lze považovat za preferovaný lék volby těsně před a během prvního trimestru těhotenství. FDA vydala varování na černém rámečku týkající se PTU, které uvádí jeho schopnost způsobit potenciálně fatální nebo závažné poškození jater a akutní jaterní selhání u dospělých a dětských pacientů.18
Beta-blokátory: Tyto léky nebrání tvorbě hormonů štítné žlázy, ale blokují účinek hormonů na organismus. Mohou být použity k úlevě od nepravidelného srdečního rytmu, třesu, úzkosti nebo podrážděnosti, nesnášenlivosti tepla, pocení, průjmu a svalové slabosti. Mezi běžně používané beta-blokátory patří propranolol, atenolol, metoprolol, lopresor a nadolol. Protože betablokátory mohou komplikovat léčbu astmatu a diabetu, měli by tito pacienti užívat tyto léky s opatrností.5,11
Chirurgie: Jednou z možností léčby Gravesovy choroby je také chirurgické odstranění celé štítné žlázy nebo její části (tyreoidektomie nebo subtotální tyreoidektomie). Po zákroku budou pacienti pravděpodobně potřebovat léčbu, která bude tělu dodávat normální množství hormonů štítné žlázy. Mezi rizika operace patří možné poškození hlasivek a příštítných tělísek. Příštítná tělíska produkují hormon, který kontroluje hladinu vápníku v krvi. Komplikace jsou v péči chirurga se zkušenostmi s operacemi štítné žlázy vzácné.5,11
Léčba Gravesovy oftalmopatie
Gravesovu oftalmopatii lze rozdělit do dvou klinických fází: zánětlivé stadium a fibrotické stadium.5 Zánětlivé stadium se vyznačuje otokem a ukládáním glykosaminoglykanu v extraokulárních svalech. Výsledkem jsou klinické projevy jako otok očnice, upřený pohled, diplopie, periorbitální edém a někdy i bolest. Gravesova oftalmopatie se při léčbě Gravesovy choroby ne vždy zlepší. Příznaky Gravesovy oftalmopatie (TABULKA 3) se mohou dokonce zhoršovat po dobu 3 až 6 měsíců. Poté se příznaky obvykle na přibližně rok stabilizují a pak se začnou zlepšovat, často samy od sebe. Mírné příznaky Gravesovy oftalmopatie lze zvládnout používáním volně prodejných umělých slz přes den a lubrikačních gelů na noc.5
Pokud jsou příznaky závažnější, může lékař doporučit několik způsobů léčby, včetně kortikosteroidů, operace dekomprese očnice, radioterapie očnice a nefarmakologické léčby. Ke snížení otoku za očními bulvami může být nutná léčba prednisonem.11 Mezi nežádoucí účinky kortikosteroidů patří zadržování tekutin, přibývání na váze, zvýšená hladina glukózy v krvi, zvýšený krevní tlak a změny nálad. Operace dekomprese očnice je zákrok, při kterém se odstraní kost mezi očním důlkem (orbitou) a dutinami, což jsou vzduchové prostory vedle očnice.11 Oči se tak mohou vrátit do původní polohy. Tento zákrok se obvykle používá v případě, že tlak na zrakový nerv hrozí ztrátou zraku. Mezi možné komplikace patří dvojité vidění. Radioterapie očnice využívá cílené rentgenové záření v průběhu několika dnů, které zničí část tkáně za očima.2,11
Životní styl a domácí léčba: Dobrá strava a cvičení mohou zlepšit zlepšení některých příznaků během léčby. Protože štítná žláza řídí metabolismus, může mít pacient při úpravě hypertyreózy tendenci přibírat na váze. Při Gravesově chorobě se také mohou objevit křehké kosti a cvičení se zátěží může pomoci udržet hustotu kostí.2,4,6
Pacienti si mohou přikládat chladné obklady na oči, protože přidaná vlhkost může působit uklidňujícím způsobem. Pacientům je také třeba doporučit nošení slunečních brýlí, aby se snížila citlivost na ultrafialové (UV) záření a jasné světlo. Lubrikační oční kapky mohou zmírnit suchý, škrábavý pocit na povrchu očí. Na noc lze použít gel na bázi parafínu, například Refresh Lacri-Lube. Pacienti by si měli vyvýšit hlavu postele. Udržování hlavy výše než zbytku těla snižuje hromadění tekutiny v hlavě a může zmírnit tlak na oči. V neposlední řadě je třeba pacientům doporučit, aby nekouřili, protože kouření Gravesovu oftalmopatii zhoršuje.
Léčba Gravesovy dermatopatie
Používání volně prodejných krémů nebo mastí obsahujících hydrokortizon může pomoci zmírnit otoky a zarudnutí. Kromě toho může být prospěšné používání kompresních zábalů na nohy.5,11
Závěr
Farmakoterapie Gravesovy choroby je složitá, ale zvládnutelná. Vzhledem k tomu, že žádoucím výsledkem antityreoidálních léků je zničení štítné žlázy a vyvolání hypotyreózy, budou pacienti vyžadovat neustálé klinické sledování, poradenství (TABULKA 4) a celoživotní substituci hormony štítné žlázy.
1. Ellis H. Robert Graves: 1796-1852. Br J Hosp Med (Lond). 2006;67(6):313.
2. Yeung SJ. Gravesova choroba. Přehled. Medikamentózní léčba. November 18, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-overview. Přístup 8. března 2016.
3. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract. 2012;18(6):988-1028.
4. Gravesova choroba. MedlinePlus. April 21, 2015. www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000358.htm. Přístup 8. března 2016.
5. Cockerham KP, Chan SS. Oční onemocnění štítné žlázy. Neurol Clin. 2010;28:729-755.
6. Yeung SJ. Gravesova choroba. Epidemiologie. Medikamentózní léčba. November 18, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-overview#a6. Přístup 8. března 2016.
7. Woeber KA. Aktuální informace o léčbě hypertyreózy a hypotyreózy. Arch Fam Med. 2007;9(8):743-747.
8. Gravesova choroba. Rizikové faktory. Mayo Clinic. www.mayoclinic.org/diseases-conditions/graves-disease/basics/risk-factors/con-20025811. Přístup 8. března 2016.
9. Yeung SJ. Gravesova choroba. Základní informace. Medcape. November 18, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-overview#a4. Přístup 8. března 2016.
10. Yeung SJ. Gravesova choroba. Patofyziologie. Medcape. November 18, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-overview#a5. Přístup 8. března 2016.
11. Yeung SJ. Management léčby Gravesovy choroby &. November 18, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-treatment. Přístup 8. března 2016.
12. Nayak B, Burman K. Tyreotoxikóza a tyreoidální bouře. Endcrinol Metab Clin North Am. 2006;35(4):663-686.
13. Mandel SJ, Larsen PR, Davies TF. Tyreotoxikóza. In: Sborník přednášek a seminářů k problematice tuberkulózy: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 12th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2011:362-405.
14. Bhattacharyya A, Wiles PG. Tyreotoxická krize prezentující se jako akutní břicho. 1997;90(12):681-682.
15. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Hypertyreóza a jiné příčiny tyreotoxikózy: pokyny pro léčbu Americké tyreoidální asociace a Americké asociace klinických endokrinologů. Endocr Pract. 2011;17(3):456-520.
16. McDermott MT, Kidd GS, Dodson LE, et al. Radioiodine-induced thyroid storm. Kazuistika a přehled literatury. Am J Med. 1983;75(2):353-359.
17. Read CH Jr, Tansey MJ, Menda Y. 36letá retrospektivní analýza účinnosti a bezpečnosti radioaktivního jódu při léčbě mladých pacientů s Gravesovou chorobou. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(9):4229-4233.
18. Sdělení FDA o bezpečnosti léčiv. Nové varování v rámečku týkající se závažného poškození jater propylthiouracilem. April 21, 2010. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm209023.htm. Dostupné 8. března 2016.