Klinische Bedeutung
Thalassämie
Thalassämien sind Erkrankungen, die durch eine verminderte oder fehlende Globinkettensynthese verursacht werden. Da die Synthese der Globin-Untereinheiten ein kritischer Teil der Hämoglobinsynthese ist, sind die Thalassämien relevante und klinisch bedeutsame hämatologische Störungen. Bei der Alpha-Thalassämie kommt es zu einer verminderten oder fehlenden Produktion von Alpha-Globin-Untereinheiten. Beta-Thalassämie tritt mit verminderter oder fehlender Produktion von Beta-Globin-Untereinheiten auf.
Die Alpha-Thalassämie umfasst vier Subtypen, die sich nach dem Schweregrad der Erkrankung richten. Sie werden alle durch Deletionen des Alpha-Globin-Gens verursacht, die sich negativ auf die Synthese der Alpha-Globin-Untereinheiten auswirken. Der Unterschied zwischen den Subtypen liegt in der Anzahl der Alpha-Globin-Gen-Deletionen. Eine Gendeletion führt zu einer Alpha-Thalassämie (auch bekannt als Alpha-Thalassemia minima oder Silent Carrier), die keine signifikanten hämatologischen Folgen oder Anämie hat. Zwei Gendeletionen führen zu einer Alpha-Thalassämie (auch Alpha-Thalassämie minor genannt), die leichte mikrozytäre, hypochrome Anämien verursacht. Zwei Deletionen auf demselben Chromosom 16 (cis-Deletion) sind in asiatischen Populationen weit verbreitet, während eine Deletion auf jedem Chromosom 16 (trans-Deletion) in afroamerikanischen Populationen weit verbreitet ist. Drei Gendeletionen führen zur Hämoglobin-H-Krankheit (HbH), die eine mäßige bis schwere mikrozytäre, hypochrome Anämie verursacht, bei der es zu einer Anhäufung von Beta-Globin-Untereinheiten kommt, die sich zu Beta-Tetrameren (HbH) verbinden. HbH ist eine instabile Form von Hämoglobin, die ausfällt und die Erythrozyten mit zunehmendem Alter schädigt. Vier Gendeletionen führen zur Hämoglobin-Bart-Krankheit (Hb Bart), die mit dem Leben unvereinbar ist. Das Fehlen der Alpha-Globin-Untereinheiten ermöglicht es den Gamma-Globin-Untereinheiten, sich in utero zu verbinden und Gamma-Tetramere zu bilden. Hb Bart hat eine hohe Sauerstoffaffinität und lässt die Abgabe von Sauerstoff an das Körpergewebe nicht zu, was zu einer schweren Hypoxie des Säuglings und schließlich zu einem tödlichen Zustand führt, der als Hydrops fetalis bekannt ist.
Beta-Thalassämie umfasst zwei Hauptuntertypen, die sich nach dem Schweregrad der Erkrankung richten. Mutationen im Beta-Globin-Gen, die sich negativ auf die Synthese der Beta-Globin-Untereinheiten auswirken, verursachen beide. Heterozygote mit nur einer Genmutation haben eine Beta-Thalassämie minor, die eine verminderte Produktion von Beta-Globin-Untereinheiten verursacht. Obwohl einige Patienten eine leichte mikrozytäre Anämie entwickeln können, sind die meisten asymptomatisch. In der Regel gibt es keine Anzeichen für eine Hämolyse. Homozygote mit zwei Genmutationen haben eine Beta-Thalassämie major, bei der die Produktion von Beta-Globin-Untereinheiten fehlt. Der Mangel an Beta-Globin führt zu einer Anhäufung von Alpha-Globin-Untereinheiten und Alpha-Tetrameren, die die Erythrozyten schädigen. Letztendlich führen die ineffektive Erythropoese und die extravaskuläre Hämolyse zu einer schweren mikrozytären, hypochromen Anämie. Diese Patienten benötigen chronische Bluttransfusionen.
Porphyrien
Die Porphyrien sind eine Gruppe von erblichen oder erworbenen Erkrankungen, die durch eine gestörte Häm-Synthese verursacht werden. Unwirksame Enzyme im Häm-Syntheseweg führen zu einer Anhäufung von potenziell toxischen Häm-Vorläufern. Es gibt neun verschiedene Porphyrien. Die Porphyria cutanea tarda (PCT) ist die häufigste, die akute intermittierende Porphyrie (AIP) die zweithäufigste.
PCT ist eine chronische hepatische Porphyrie, die durch eine mangelnde Aktivität der Uroporphyrinogen-Decarboxylase (UROD) verursacht wird. Die Folge ist eine Anhäufung von Porphyrinogenen (wie Uroporphyrinogen III) in den Hepatozyten. Klinisch sind eine kutane Lichtempfindlichkeit und Hyperpigmentierung charakteristisch. An sonnenexponierten Stellen, insbesondere an den Händen, kommt es zur allmählichen Bildung von Bläschen, Blasen und Wunden. Zu den häufigen Assoziationen mit PCT gehören übermäßiger Alkoholkonsum, Hepatitis C und das humane Immundefizienz-Virus (HIV).
AIP ist eine akute hepatische Porphyrie, die eine mangelhafte Aktivität der Porphobilinogen-Deaminase verursacht. Die Folge ist die Anhäufung neurotoxischer Metaboliten, darunter ALA und Porphobilinogen. Kalorienmangel, Medikamente, die Cytochrom P-450 induzieren, und hepatische ALA-Synthase begünstigen diese Krankheit. Bauchschmerzen treten bei bis zu 90 % der AIP-Patienten auf und sind damit das Kennzeichen eines akuten Anfalls. Die Patienten können auch mit Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Fieber, Tachykardie und Bluthochdruck auftreten. Zu den neurotoxischen Wirkungen der Metabolitenansammlung gehören autonome Instabilität, periphere Neuropathie, neuropathische Schmerzen und psychische Störungen wie Angstzustände und Halluzinationen.
Sichelzellenmerkmal und -krankheit
Die häufigste abnorme Variante des Hämoglobins ist HbS (Sichelzellenhämoglobin). HbS entsteht durch eine Substitution der sechsten Aminosäure in den Beta-Globin-Untereinheiten. Die genetische Mutation führt zum Ersatz von Glutaminsäure durch Valin und tritt am häufigsten bei Afroamerikanern auf. Heterozygote Personen haben eine Mutation in nur einer der beiden Betaketten, was zu Sichelzellanämie führt. Die Sichelzellenanämie hat den Vorteil, dass sie resistent gegen Falciparum-Malaria-Infektionen und Komplikationen ist. Homozygote Personen haben Mutationen in beiden Betaketten, was zur Sichelzellkrankheit führt. Bei Desoxygenierung verursacht HbS eine Deformation der Erythrozyten von einer bikonkaven Scheibe zu einer Sichelform. Diese Formveränderung führt zu einer Schädigung der Erythrozytenmembranen, einer vorzeitigen Zerstörung der Erythrozyten und einer chronischen hämolytischen Anämie. Sichelförmige Erythrozyten können den Blutfluss behindern und eine Gewebehypoxie verursachen, die schwere ischämische Schmerzen oder sogar einen Schlaganfall auslösen kann. Diese Patienten haben auch eine funktionelle Asplenie und sind dem Risiko von Infektionen mit eingekapselten Organismen ausgesetzt.