Bewertung des Ergebnisses und der Toxizität des kleinzelligen Lymphoms bei Katzen: 56 Fälle (2000-2010)

Ergebnisse

Im Studienzeitraum wurden sechsundfünfzig Katzen mit bestätigtem kleinzelligem Lymphom identifiziert (Tabelle 1). Sechs dieser Fälle wurden im HAVC identifiziert, die übrigen durch das MJR-VHUP.

Zu den häufigsten anfänglichen Beschwerden gehörten Erbrechen, Gewichtsverlust (n = 24 (21,6 %)] und Anorexie (n = 22 (19,8 %)]. Fünfundvierzig Katzen (80,3 %) wiesen eine chronische Vorgeschichte mit klinischen Symptomen auf, und 33 Katzen (58,9 %) wurden vor der Diagnose in irgendeiner Form unterstützend behandelt. Zu den häufigsten unterstützenden Medikamenten gehörten orale Antibiotika außer Metronidazol (n = 18), Metronidazol (n = 18) oder ein Diätversuch (n = 9). Neun Patienten erhielten vor der Diagnose Steroide (Prednison oder Budesonid: n = 7, injizierbares Steroid: n = 2). Einundzwanzig Katzen (37,5 %) hatten zum Zeitpunkt der Diagnose mehr als ein klinisches Zeichen und 22 (39,2 %) erhielten vor der Diagnose mehr als eine unterstützende Behandlung (Tabelle 1).

Bei 53 (94,6 %) Katzen lagen die Ergebnisse des vollständigen Blutbildes und der biochemischen Serumanalyse vor. Bei einundvierzig (73,2 %) Katzen lagen die Ergebnisse der Urinanalyse zur Auswertung vor. Bei den meisten Patienten lagen auch die Ergebnisse von Ultraschalluntersuchungen des Abdomens, Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, Tests auf das Feline Leukämievirus (FeLV) (n = 23 (41,1 %)) und das Feline Immundefizienzvirus (FIV) vor. Andere zum Zeitpunkt der Diagnose häufig durchgeführte diagnostische Tests umfassten die Serum-Gesamt-T4-Konzentration, die Immunreaktivität der felinen Pankreaslipase, die Serum-Cobalamin-Konzentration, die Serum-Folat-Konzentration und die Serum-Trypsin-ähnliche Immunreaktivität.

Zu den häufigsten hämatologischen Anomalien gehörten eine reife Neutrophilie (19,4 %) und eine Anämie (12,9 %). Zu den häufigen Anomalien in der Serumchemie gehörten erhöhte Leberenzyme (AST 32,0 %, ALT 24,5 %, ALP 18,9 %, TBili 9,4 %) sowie ein erhöhter BUN (18,9 %) und Kreatinin (13,2 %). Die Gesamt-T4-Konzentration im Serum war bei 28 von 35 Patienten (80,0 %) normal, und das Serum-Cobalamin war bei 3 von 8 Patienten (37,5 %) erniedrigt. Die Tests auf FeLV und FIV waren bei allen Katzen negativ. Zu den Ultraschallbefunden gehörten verdickte Därme, vergrößerte mesenteriale Lymphknoten, eine vergrößerte Milz oder Leber, eine vorstehende Bauchspeicheldrüse und Milz- oder Leberknötchen. Bei 3 (5,8 %) Patienten wurde eine messbare Darmmasse festgestellt und bei 10 (19,2 %) Katzen wurde ein Peritonealerguss festgestellt.

Die histopathologische Diagnose eines Lymphoms lag in 53 (94,6 %) Fällen vor. Bei den Biopsieproben handelte es sich um Vollbiopsien (n = 32), endoskopische Proben (n = 19) oder Nadelbiopsien (n = 2). Zu den für die Histopathologie entnommenen Geweben gehörten Jejunum, Duodenum, Ileum, Magen, Lymphknoten, Dickdarm, Leber und Milz. Die Leber war das einzige Organ, das mittels Nadelbiopsietechnik entnommen wurde. In den übrigen drei Fällen (5,4 %) wurde die Diagnose durch eine Kombination aus Zytologie und Bestätigungstest gestellt. In drei Fällen wurden PARR (n = 2) und Durchflusszytometrie (n = 1) zur Bestätigung des zytologischen Verdachts auf ein kleinzelliges Lymphom eingesetzt. Im ersten Fall wurde bei Aspiraten einer Schwellung an der Vorderpfote eine monomorphe Population kleiner Lymphozyten festgestellt, die als lymphozytäres Infiltrat beschrieben wurde. Die PARR-Analyse der zytologischen Probe bestätigte eine klonale B-Zell-Population, die mit einem Lymphom übereinstimmt. Im zweiten Fall zeigten Aspirate aus den Unterkiefer- und Kniekehlenlymphknoten eine lymphatische Hyperplasie mit einer bedenklichen Population monomorpher kleiner Lymphozyten. Weitere Tests mit PARR bestätigten eine klonale T-Zell-Population, die mit einem Lymphom übereinstimmt. Aspirate von Leber, Milz und einem mesenterialen Lymphknoten des dritten Patienten ergaben eine erhöhte Anzahl kleiner Lymphozyten, die ähnlich aussahen wie bei der peripheren Lymphozytose (18 740 Lymphozyten μL-1 zum Zeitpunkt der Diagnose). Die Durchflusszytometrie des peripheren Blutes bestätigte eine deutliche Vermehrung der CD4-positiven T-Zellen und lieferte genügend Anhaltspunkte für die Einleitung einer Behandlung des kleinzelligen Lymphoms. Neunundvierzig Patienten (87,5 %) wurden daher als Patienten mit einem Lymphom im Gastrointestinaltrakt eingestuft. Sieben Patienten (12,5 %) wurden auf der Grundlage der Ergebnisse der pathologischen Proben und der oben aufgeführten Gruppierungsbeschreibungen als Patienten mit einem rein extraintestinalen Lymphom eingestuft.

Achtunddreißig Patienten (66,6 %) verfügten über Angaben zur Dosierung, während die Dosierungen von 19 Patienten aufgrund inkonsistenter Angaben nicht erfasst werden konnten. Achtundzwanzig (75,7 %) der 37 Patienten mit verfügbaren Angaben zur Steroiddosierung erhielten Prednison oder Prednisolon in einer Dosierung von 5 mg PO alle 24 Stunden. Drei Katzen (8,1 %) erhielten Budesonid in einer Dosierung von 1 mg PO alle 24 Stunden und zwei Katzen (5,4 %) erhielten Prednison oder Prednisolon in einer Dosierung von 10 mg PO alle 24 Stunden. Einundzwanzig (56,8 %) der 37 Patienten mit verfügbaren Angaben zur Dosierung der Chemotherapie erhielten Chlorambucil in einer Dosis von 2 mg PO jeden zweiten Tag. Neun (24,3 %) Katzen erhielten eine Dosis von 2 mg PO montags, mittwochs, freitags und 6 (16,2 %) Katzen eine Dosis von 2 mg PO alle 72 h. Eine Katze erhielt 2 mg PO alle 24 h. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 236 Tage (Mittelwert 331 Tage) mit einer Spanne von 7-1111 Tagen.

Toxizität war selten und im Allgemeinen leicht, wobei bei 19 Katzen (33,9 %) unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Chemotherapie auftraten. Insgesamt wurden 25 Ereignisse dokumentiert, am häufigsten eine niedriggradige Myelosuppression (Grad I und II bei 72,7 %, Grad III bei 27,3 %) bei 44,0 % der Patienten (Tabelle 2). Bei 52 % der unerwünschten Ereignisse musste die Behandlung verschoben werden, um die Toxizität zu behandeln, während bei 32,0 % der Patienten Prednison und Chlorambucil abgesetzt und anschließend ein anderes Chemotherapieprotokoll eingeleitet werden musste, um ihre Krankheit weiter zu behandeln. Bei vier Prozent war eine Dosisreduzierung erforderlich, um die Toxizität zu beheben, und bei 4 Prozent wurde eine vollständige Heilung ohne spezifische Therapie dokumentiert. Die übrigen unerwünschten Ereignisse (8,0 %) erforderten lediglich eine unterstützende Behandlung zur Behebung der Toxizität.

Moderate bis schwere Erhöhungen der Leberenzyme wurden bei sechs (10,7 %) Patienten dokumentiert, die eine Chemotherapie erhielten. Hepatotoxizität des Grades IV trat bei allen diesen Patienten auf, wobei ein Patient sowohl Hepatotoxizität des Grades III als auch des Grades IV aufwies. Nur bei einem Patienten war die Leber aufgrund der Ergebnisse der Leberbiopsien vom Lymphom betroffen. Bei diesem Patienten waren die Leberenzyme zum Zeitpunkt der Diagnose erhöht, zeigten aber 142 Tage nach der Behandlung mit Prednison und Chlorambucil eine erste Besserung. Ein Wiederauftreten der erhöhten Leberenzyme wurde 192 Tage nach der Behandlung mit Chlorambucil-Chemotherapie festgestellt, jedoch besserten sich diese Erhöhungen nach Absetzen von Chlorambucil. Bei den anderen fünf Patienten war die Erkrankung auf den Magen-Darm-Trakt beschränkt (n = 4), ohne dass die Leber betroffen war, oder sie beschränkte sich auf die Pfote der thorakalen Extremität (n = 1). Von diesen Patienten hatten drei zum Zeitpunkt der Diagnose leicht erhöhte Leberenzyme, und bei allen wurde vor Beginn der Therapie eine Leberaspiration durchgeführt. Die Aspirate wiesen in zwei Fällen auf eine Cholangitis und im letzten Fall auf eine vakuoläre Veränderung hin. Nur bei einem dieser Patienten wurde anschließend eine Biopsie der betroffenen Leber durchgeführt, die eine Cholangitis ergab, aber keinen Hinweis auf ein Lymphom. Bei dem Patienten, bei dem zum Zeitpunkt der Diagnose eine vakuoläre Veränderung dokumentiert wurde, traten sowohl Hepatotoxizität des Grades III als auch des Grades IV auf, die ohne Behandlungsverzögerung oder Absetzen der Therapie abklangen (nach Dokumentation der Toxizität wurde keine Behandlung eingeleitet). Bei den verbleibenden fünf Patienten, bei denen eine Hepatotoxizität des Grades IV auftrat, musste die Behandlung mit Chlorambucil abgesetzt werden, was schließlich zum Abklingen der erhöhten Leberenzymwerte führte. Die durchschnittliche Zeit bis zum Abklingen betrug bei den sechs Patienten 76,4 Tage (Spanne 6-228 Tage). Bei dem Patienten mit dem dokumentierten hepatischen Lymphom kam es trotz anfänglicher Besserung während der Behandlung nie zu einem vollständigen Abklingen der Leberenzymerhöhung, und er wurde 179 Tage nach der Dokumentation der Hepatotoxizität (369 Tage nach der Diagnose) nicht mehr beobachtet.

Nach 30 Tagen wurde bei 46 Katzen (82,1 %) ein Ansprechen auf die Behandlung festgestellt, das auf einer Verbesserung (57,8 % teilweises klinisches Ansprechen) oder einem Verschwinden (22,8 % vollständiges klinisches Ansprechen) der klinischen Symptome beruhte. Nach 90 Tagen hatten 48 (85,7 %) Katzen auf die Chemotherapie angesprochen (50,8 % vollständiges klinisches Ansprechen, 35,0 % teilweises klinisches Ansprechen). Bei elf Katzen (19,6 %) wurde zum 30-Tage-Zeitpunkt festgestellt, dass sie nicht auf die Chemotherapie ansprachen, bei fünf Katzen (8,9 %) war dies nach 90 Tagen nicht der Fall. Zwei weitere Katzen wurden getötet, eine am Tag 84 aufgrund von neurologischen Symptomen, von denen man annahm, dass sie nicht mit dem Lymphom zusammenhingen, basierend auf der neurologischen Beurteilung und den Ergebnissen der Magnetresonanztomographie des Gehirns mit der vorläufigen Diagnose einer dysmyelinisierenden oder neurodegenerativen Erkrankung, und die zweite am Tag 15 aufgrund einer fortschreitenden Verschlechterung der Lebensqualität nach der Diagnose. Dreiundzwanzig (41,1 %) Patienten entwickelten während des Nachbeobachtungszeitraums eine fortschreitende Erkrankung mit einer mittleren progressionsfreien Überlebenszeit von 1078 Tagen (Spanne 7-2479 Tage). Die Lokalisation des Lymphoms (gastrointestinal vs. extraintestinal) wurde nicht mit dem progressionsfreien Überleben in Verbindung gebracht (P = 0,23).

Bei dreiundfünfzig (94,6 %) Patienten lagen Informationen über den Grund für den Abbruch der Prednison- und Chlorambucil-Erstlinienbehandlung vor. Bei achtzehn Patienten (34,0 %) wurde die Behandlung abgebrochen, weil festgestellt wurde, dass sie sich in einer klinischen Remission befanden und das vorgesehene 12-monatige Behandlungsprotokoll abgeschlossen hatten. Vierzehn Patienten (26,4 %) wurden aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit abgesetzt. Vier Patienten (7,5 %) wurden aufgrund der Toxizität des Protokolls und zwei (3,8 %) aufgrund der Nichteinhaltung des Protokolls durch den Besitzer abgebrochen. Leider konnten 15 (28,3 %) Patienten nicht mehr weiterverfolgt werden oder waren vor diesem Zeitpunkt der Datenerfassung verstorben (n = 2), so dass die Ursache für den Abbruch des Protokolls nicht ermittelt werden konnte.

Zweiundzwanzig Patienten (39,3 %) erhielten anschließend mindestens ein Rettungsprotokoll, nachdem ein Fortschreiten der Krankheit dokumentiert worden war. Neun Patienten (16,1 %) erhielten anschließend mehr als ein Rettungsprotokoll. Das häufigste Erstlinien-Rescue-Protokoll war die Wiedereinführung von Prednison und Chlorambucil (n = 9), gefolgt von einem COP-basierten (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison) Protokoll (n = 6), Prednison und Lomustin (n = 5) oder Prednison und Cyclophosphamid (n = 2). Die Gesamtansprechrate für den ersten Versuch einer Rescue-Chemotherapie betrug 59 % (45 % komplettes klinisches Ansprechen, 14 % partielles klinisches Ansprechen). Das mediane rettungsspezifische Überleben für alle Katzen betrug 861 Tage. Das progressionsfreie Überleben von Katzen, die eine Wiedereinführung von Prednison und Chlorambucil erhielten, war signifikant länger als bei der Rettung mit Prednison und Lomustin (Abb. 1). Katzen, die Prednison und Chlorambucil erhielten, wurden nach Abschluss des Protokolls (66,7 %), bei Nichteinhaltung der Auflagen durch den Besitzer (22,2 %) oder bei Fortschreiten der Krankheit (11,1 %) aus dem ursprünglichen Protokoll genommen. Katzen, die Prednison und Lomustin erhielten, wurden in allen Fällen aufgrund des Fortschreitens der Krankheit vom ursprünglichen Protokoll abgesetzt.

Bei vier Patienten (7,1 %) wurde während der Nachbeobachtungszeit eine sekundäre Neoplasie diagnostiziert. Bei drei Patienten (5,4 %) wurde die Diagnose eines großzelligen Lymphoms zytologisch bestätigt, und zwar durch Aspirate von Leber und Milz (n = 2), Nieren (n = 1) und Pleuraerguss (n = 1). Bei allen Katzen wurde 522, 681 und 1495 Tage vor der Diagnose des großzelligen Lymphoms ein auf den Magen-Darm-Trakt beschränktes kleinzelliges Lymphom histopathologisch diagnostiziert. Zwei Katzen erhielten zum Zeitpunkt der Diagnose des großzelligen Lymphoms Prednison und Chlorambucil, während der eine Patient nur Budesonid erhielt. Bei zwei Patienten lag die letzte vor der Diagnose des großzelligen Lymphoms durchgeführte Restaging-Diagnostik vor, und die Ergebnisse des abdominalen Ultraschalls zeigten bei beiden einen normal erscheinenden Magen-Darm-Trakt sowie eine Verdickung der Dünndarmwand. Bei einem Patienten wurde 1126 Tage nach der histopathologischen Diagnose eines hepatischen Lymphoms ein kolonisches muzinöses Adenokarzinom diagnostiziert. Bei einer abdominalen Ultraschalluntersuchung wurde eine Kolonmasse entdeckt, und bei einer explorativen Operation mit Biopsien wurde ein Karzinom festgestellt. Der Patient lebte noch 222 Tage nach der Diagnose und wurde zusätzlich mit Chemotherapie behandelt.

Die mediane Gesamtüberlebenszeit für alle Katzen mit kleinzelligem Lymphom betrug 1317 Tage (Bereich 15-2479 Tage) (Abb. 2). Die mediane Gesamtüberlebenszeit für Katzen mit kleinzelligem Lymphom, das auf den Gastrointestinaltrakt beschränkt war, betrug im Vergleich zu den extraintestinalen Lokalisationen 1148 (Bereich 15-2479) und 1375 (Bereich 208-1805) Tage (P = 0,23). Die mediane Gesamtüberlebenszeit von Katzen, die mindestens ein Rettungsprotokoll erhielten, unterschied sich nicht signifikant von Katzen, die keine Rettungstherapie erhielten. Die mediane Gesamtüberlebenszeit von Katzen, die eine Wiedereinführung von Prednison und Chlorambucil erhielten, war signifikant länger als die von Katzen, die Prednison und Lomustin erhielten (Abb. 3). Vierzehn Katzen (25,0 %) waren am Ende der Studie noch am Leben. Dreiundzwanzig Katzen waren bei Abschluss der Studie nicht mehr nachweisbar. Von den 19 verstorbenen Katzen starben 10 an tumorbedingten Ursachen und neun an nicht-tumorbedingten Ursachen. Vier Patienten wurden einer Obduktion unterzogen. Bei drei dieser Patienten wurden Anzeichen für ein kleinzelliges Lymphom im Magen-Darm-Trakt und in der Leber festgestellt. Bei einem Patienten gab es keine Anzeichen für ein Lymphom.