Drug Target Receptor Genes in Cardiology
β1-Rezeptoren befinden sich im Herzen und in der Niere, wo sie an der Regulierung der Herzfrequenz, der kardialen Kontraktilität und der Plasma-Renin-Freisetzung beteiligt sind. Durch B1-Rezeptoren vermittelte Wirkungen tragen wesentlich zur Pathophysiologie zahlreicher kardiovaskulärer Erkrankungen bei, darunter Bluthochdruck, koronare Herzkrankheiten und Herzinsuffizienz. Insbesondere die Freisetzung von Plasma-Renin und die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems führen zu einer Erhöhung des Blutvolumens und einer Gefäßverengung bei Bluthochdruck. Ein Anstieg der Herzfrequenz und der kardialen Kontraktilität erhöht den myokardialen Sauerstoffbedarf und trägt so zur myokardialen Ischämie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit bei. Darüber hinaus ist die erhöhte Aktivität des sympathischen Nervensystems einer der wichtigsten Mechanismen, die zum Umbau des Herzens und zum Fortschreiten der Herzinsuffizienz beitragen. Folglich üben β-Blocker bei allen kardiovaskulären Erkrankungen positive Wirkungen aus, indem sie bei Bluthochdruck den Blutdruck senken, bei ischämischen Herzerkrankungen den Sauerstoffbedarf des Herzens verringern und bei Herzinsuffizienz den kardialen Umbau abschwächen. Es gibt Hinweise darauf, dass genetische Variationen für den β-1-Adrenozeptor (ADRB1) die Wirksamkeit der β-Blocker-Therapie beeinflussen können.
Der ADRB1 wird von einem intronlosen Gen kodiert, das sich auf Chromosom 10q24-26 befindet. Es gibt zwei häufige nicht-synonyme SNPs im ADRB1, p.S49G und p.R389G. Der SNP S49G befindet sich in der extrazellulären Region des Rezeptors in der Nähe des Aminoterminus, und die Variante R389G befindet sich im zytoplasmatischen Schwanz in der G-Protein-Kopplungsdomäne des ADRB1. In-vitro-Studien zeigen eine geringere Downregulierung des Rezeptors bei der S49-Form des Rezeptors und sowohl eine stärkere Kopplung des Rezeptors an das G-Protein als auch eine höhere Adenylylzyklase-Aktivität bei der R389-Form. Es gibt ethnische Unterschiede in der Häufigkeit der S49G- und R389G-Allele, mit einer G49-Häufigkeit von 12 bis 16 % bei Kaukasiern und 23 bis 28 % bei Afroamerikanern und einer G389-Häufigkeit von 24 bis 34 % bei Kaukasiern und 39 bis 46 % bei Afroamerikanern. Die SNPs S49G und R389G befinden sich in starker LD, so dass das G49-Allel nur selten zusammen mit G389 vererbt wird.
Das ADRB1-Gen stand im Mittelpunkt der Forschung über genetische Determinanten des Ansprechens auf β-Blocker bei Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz. In jedem Fall wurde das R389-Allel oder der S49-R389-Haplotyp mit einem stärkeren Ansprechen auf β-Blocker in Verbindung gebracht, vermutlich aufgrund einer größeren adrenergen Aktivität bei diesem Allel und Haplotyp. So führte beispielsweise die Behandlung von Bluthochdruck mit Metoprolol bei Patienten, die homozygot für den Haplotyp S49-R389 waren, zu einer stärkeren Blutdrucksenkung als bei Trägern des Allels G49 oder G389. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit war der Haplotyp S49-R389 im Vergleich zu anderen Haplotypen mit einem erhöhten Sterberisiko verbunden, ein Effekt, der durch die Behandlung mit Atenolol aufgehoben wurde. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz war der homozygote Genotyp R389 mit einer stärkeren Verbesserung der linksventrikulären Auswurffraktion durch Carvedilol oder Metoprolol und einem größeren Überlebensvorteil durch Bucindolol verbunden. Diese klinischen Daten stimmen mit den In-vitro-Daten überein, die eine stärkere agonistenvermittelte Wirkung (z. B. eine stärkere durch das sympathische Nervensystem gesteuerte hämodynamische Wirkung) mit den S49- und R389-Allelen implizieren, und deuten darauf hin, dass der ADRB1-Genotyp eine wichtige Determinante des Blutdrucks und der kardialen Reaktionen auf β-Blocker ist.
Der ADRB1-Genotyp ist auch mit der Verträglichkeit von β-Blockern bei Herzinsuffizienz verbunden. β-Blocker sind für Patienten mit Herzinsuffizienz indiziert, weil sie die schädlichen Auswirkungen des sympathischen Nervensystems auf das Fortschreiten der Herzinsuffizienz abschwächen. Da β-Blocker jedoch negative inotrope Wirkungen haben (d. h. die Kontraktilität des Herzens verringern), können sie die Herzinsuffizienz bei ihrem ersten Einsatz verschlimmern. Aus diesem Grund müssen sie in sehr niedrigen Dosen begonnen und vorsichtig hochdosiert werden. Obwohl die meisten Patienten mit Herzinsuffizienz die Einführung von β-Blockern in niedriger Dosierung und eine langsame Erhöhung der Dosierung vertragen, kommt es bei einigen zu einer erheblichen Verschlimmerung der Herzinsuffizienz. Der Einfluss des ADRB1-Genotyps auf die Verträglichkeit der Einleitung und Aufdosierung von β-Blockern wurde untersucht, und es wurde festgestellt, dass Träger des G389-Allels oder der S49-Homozygoten häufiger als Patienten mit anderen Genotypen eine Erhöhung der begleitenden Herzinsuffizienztherapie (vorwiegend Diuretika) bei Symptomen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz während der β-Blocker-Titration benötigen.
Das Gen für den adrenergen Alpha-2C-Rezeptor (ADRA2C), der zur Regulierung der adrenergen Aktivität beiträgt, wurde ebenfalls mit dem Ansprechen auf β-Blocker in Verbindung gebracht. Die Stimulation des ADRA2C reguliert die sympathische Reaktion durch Hemmung der Noradrenalinfreisetzung. Der ADRA2C-Polymorphismus Del322-325 verursacht eine In-Frame-Deletion von 12 Nukleinsäuren, was zum Verlust von 4 Aminosäuren im ADRA2C-Protein und zum Verlust der Proteinfunktion führt. Es ist zu erwarten, dass der Verlust der ADRA2C-Funktion zu einer geringeren Hemmung der Noradrenalinfreisetzung und folglich zu einem erhöhten Noradrenalinspiegel und Sympathikustonus führt. Die Häufigkeit der Del322-325-Variante ist je nach Abstammung sehr unterschiedlich, mit einer Häufigkeit von etwa 40 % bei Afroamerikanern und <5 % bei Personen europäischer Abstammung. In einer großen, multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Studie zur Herzinsuffizienz stellten die Forscher fest, dass bei Personen mit dem Del322-325-Allel die Sympathikusaktivität unter Bucindolol, einem nichtselektiven β-Blocker mit α1-Rezeptorblocker-Eigenschaften, stärker reduziert wurde. Personen mit dem Wildtyp (Ins322-325) des ADRA2C-Genotyps profitierten jedoch signifikant von Bucindolol, während Träger des Del322-325-Allels dies nicht taten. Der Mechanismus, der diesem Zusammenhang zugrunde liegt, wurde nicht ermittelt. Es wurde jedoch die Hypothese aufgestellt, dass die signifikante sympatholytische Aktivität von Bucindolol bei Trägern des Allels Del322-325 zu nachteiligen klinischen Auswirkungen führt. Diese Ergebnisse könnten den negativen Zusammenhang zwischen der Verwendung von Bucindolol und der Überlebensrate bei Herzinsuffizienz in der Studienpopulation insgesamt erklären. Insbesondere wurde gezeigt, dass Carvedilol, Metoprolol und Bisoprolol das Überleben bei Herzinsuffizienz verbessern, Bucindolol jedoch nicht. Im Vergleich zu anderen β-Blocker-Studien nahm die Studie mit Bucindolol jedoch eine große Anzahl von Afroamerikanern auf, bei denen das Del322-325-Allel, das mit einem fehlenden Nutzen von Bucindolol in Verbindung gebracht wird, zehnmal häufiger vorkommt.