EINLEITUNG
Das Anti-Synthetase-Syndrom ist eine Autoimmunerkrankung, die durch Myositis, interstitielle Lungenerkrankung, Arthritis, Fieber, Raynaud-Phänomen, verdickte und aufgeraute Haut an der lateralen und palmaren Oberfläche der Finger, die als „Mechanikerhände“ bezeichnet werden.1 Das Syndrom ist durch das Vorhandensein von Anti-Synthetase-Autoantikörpern gekennzeichnet, nämlich Anti-Jo-1 bei Brustkorbbeteiligung oder Myositis sowie Anti-Threonyl-tRNA-Synthetase (Anti-PL-7 und Anti-PL-12) bei Lungenerkrankungen.2 Bei den meisten Patienten mit Anti-Jo-1-Anti-Synthetase-Syndrom entwickelt sich eine interstitielle Lungenerkrankung. Sie äußert sich häufig durch plötzlich oder allmählich auftretende Kurzatmigkeit bei Anstrengung, die manchmal zu hartnäckigem trockenem Husten führt, und kann zu pulmonaler Hypertonie führen. Fieber tritt bei etwa 20 % der Patienten auf und kann zu Beginn der Erkrankung auftreten oder in Schüben wiederkehren. Myositis ist das wichtigste Symptom, das bei der überwiegenden Mehrheit – >90 % – der Patienten auftritt. Sie geht einher mit Anti-Jo-1-Antikörpern, proximaler Muskelschwäche, die Schwierigkeiten beim Aufstehen von einem Stuhl oder beim Erklimmen von Stühlen verursacht, und Schmerzen in den Muskeln. Die Beteiligung bestimmter Muskelgruppen kann zu Schluckbeschwerden und Aspirationspneumonie führen, während eine Schwäche der Atemmuskulatur zu Kurzatmigkeit führen kann. Bei fast 50 % der Patienten treten Gelenkschmerzen oder Arthritis auf, am häufigsten eine symmetrische Arthritis der kleinen Gelenke von Händen und Füßen. Die Manifestation der Mechanikerhände umfasst verdickte Haut an den Fingerspitzen und -rändern. Das Raynaud-Phänomen wird bei etwa 40 % der Patienten beobachtet, wobei einige von ihnen Myositis-spezifische Kapillaranomalien im Nagelfalz aufweisen. Myositis kann mit Umwelteinflüssen wie ultravioletter Strahlung, stressigen Lebensereignissen und Überanstrengung der Muskeln, Kollagenimplantaten, Infektionserregern wie Retroviren und Bakterien sowie bestimmten Medikamenten und Chemikalien in Verbindung gebracht werden. In diesem Artikel stellen wir einen Fall von Anti-Synthetase-Syndrom mit interstitieller Lungenerkrankung vor, bei dem eine immunsuppressive Behandlung mit Methylprednisolon und Cyclophosphamid, gefolgt von Azathioprin, gut ansprach.
FALLBESCHREIBUNG
Eine 37-jährige Patientin kam mit schmerzhaften Ödemen der oberen Extremitäten in die Notaufnahme. Die Laboruntersuchungen ergaben eine Kreatinkinase (CPK) im Bereich von 2.500 U/L (Normalbereich 35-175 U/L). Sie berichtete nicht über Müdigkeit oder Muskelschwäche. Sie wurde entlassen, erschien jedoch nicht zum Nachsorgetermin. Zwei Monate später entwickelte sie einen Hautausschlag an der Hand mit Hyperkeratose, schuppiger und aufgerauter Haut an den Fingerspitzen. Sie wurde ins Krankenhaus eingeliefert und wies bei der Aufnahme Mechanikerhände, Arthritis der Handgelenke und Knie, das Raynaud-Phänomen, CPK 8.511 U/L und eine normale Muskelkraft auf. Ein Elektromyogramm war innerhalb normaler Grenzen, eine Muskelbiopsie war negativ für Myositis und Vaskulitis, die Alanin-Aminotransferase (ALT) war 291 U/L (Normalbereich 8-40 U/L), die Aspartat-Aminotransferase (AST) 230 U/L (Normalbereich 8-45 U/L) und die Laktat-Dehydrogenase (LDH) war 679 U/L (Normalbereich, 0-248 U/L) (Tabelle 1).
Ein immunologisches Screening ergab positive antinukleäre Antikörper (ANA) mit einem Titer von 1/160 und nuklearem Muster, positive Anti-Jo-1- und Anti-Ro/SSA-Autoantikörper, während Tests auf Anti-La/SSB-, Anti-Scl70-, Anti-SRM-Antikörper und Rheumafaktor negativ waren. Die HLA-Klasse-I-Typisierung war A2,A19,A31,B13,B48,Cw6. Eine hochauflösende Computertomographie des Brustkorbs (HRCT) zeigte beidseitig Morgentrübungen an der Basis (Abbildung 1) und Verdickungen um die Bronchien. Die Spirometrie ergab eine restriktive Lungenerkrankung mit einer forcierten Vitalkapazität (FVC) von 77,9 %, einem (forcierten) Exspirationsvolumen (FEV1) von 74,8 % und einer Gesamtlungenkapazität (TLCO) von 65,2 % (Tabelle 1). Das Echokardiogramm bei der Aufnahme war unauffällig. Auf der Grundlage der klinischen, biochemischen und radiologischen Befunde wurde die Diagnose eines Anti-Synthetase-Syndroms gestellt. Aufgrund der Lungenbeteiligung wurde intravenös Methylprednisolon in einer Dosis von 1 g/Tag an drei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, gefolgt von Cyclophosphamid 750 mg/m2 IV einmal monatlich für 6 Monate.
Der Zustand des Patienten verbesserte sich. Der Hämatokrit lag bei 43,5 %, die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) bei 4080 Zellen/mm,3 die Erythrozytensedimentationsrate (ESR) bei 8 mm/h, das C-reaktive Protein (CRP) bei 0,2 mg/dL (Normalbereich Tabelle 1). Eine neue HRCT-Aufnahme der Lunge zeigte eine Verbesserung im Vergleich zu der sechs Monate zuvor durchgeführten Aufnahme (Abbildung 2). Nach Abschluss der Cyclophosphamid-Pulstherapie wurde Azathioprin in einer Dosierung von 50 mg zweimal täglich als Erhaltungstherapie in Kombination mit Methylprednisolon 4 mg/d, Kalzium und Cholecalciferol eingeführt. Achtzehn Monate nach ihrer Erstvorstellung hatte sich der Zustand der Patientin sowohl klinisch als auch biochemisch deutlich gebessert; der Hämatokrit lag bei 38,7 %, CRP, ESR und biochemische Marker der Muskelbeteiligung lagen im Normalbereich (Tabelle 1). Das Echokardiogramm zeigte normale Abmessungen des linken und rechten Ventrikels und einen systolischen pulmonal-arteriellen Druck von 28 mmHg.
Drei Jahre nach der Vorstellung wurde der Patient erneut untersucht und für stabil befunden. Die Laboruntersuchungen ergaben normale CRP- und ESR-Werte sowie eine normale Muskelbiochemie, während die Herzechographie einen pulmonal-arteriellen Druck von 29 mmHg ergab. Das HRCT zeigte eine Besserung der Lungenerkrankung (Abbildung 3). Der Patient erhielt Methylprednisolon 4 mg an alternativen Tagen, Azathioprin 50 mg zweimal täglich, Kalzium und Cholecalciferol. Vier Jahre nach der Erstvorstellung war der Patient stabil, eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs zeigte keine aktiven Läsionen in der Lunge, und die Lungenfunktionstests waren zufriedenstellend (Tabelle 1). Das Echokardiogramm blieb unauffällig. Der Hämatokrit lag bei 40,7 %, ESR, CRP und biochemische Marker der Muskelbeteiligung waren im Normalbereich (Tabelle 1). Die Knochendichtemessung der linken Hüfte war mit einer leichten Osteopenie vereinbar. Azathioprin wurde abgesetzt, während Methylprednisolon 4 mg an alternativen Tagen weiter verabreicht wurde, und Alendronat 70 mg/Woche wurde hinzugefügt.
DISKUSSION
Das Anti-Synthetase-Syndrom ist durch das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen eine von vielen Aminoacyl-Transfer-RNA (tRNA)-Synthetasen3 gekennzeichnet und ist eine Myopathie.4 In den 1980er Jahren wurden Aminoacyl-tRNA-Synthetase-Autoantikörper identifiziert und mit idiopathischen entzündlichen Myopathien in Verbindung gebracht.5 In den 1990er Jahren erkannten mehrere Gruppen, dass Patienten mit diesen Antikörpern unterschiedliche klinische Merkmale aufweisen.6 Personen mit Anti-Synthetase-Syndrom haben häufiger eine Lungenbeteiligung und Symptome, die für andere Bindegewebserkrankungen, wie das Raynaud-Phänomen, charakteristisch sind. Im vorliegenden Fall war die Lungenbeteiligung ein dominierender Befund neben dem Raynaud-Phänomen. Das Kennzeichen des Anti-Synthetase-Syndroms ist das Vorhandensein von myositis-spezifischen Anti-Synthetase-Antikörpern.3 Von den Anti-Synthetase-Antikörpern wird Anti-Jo-1, ein Anti-Histidyl-tRNA-Synthetase-Antikörper, am häufigsten nachgewiesen. Zu den weniger häufigen Anti-Synthetase-Antikörpern gehören Anti-Threonyl (Anti-PL7), Anti-Alanyl (Anti-PL12), Anti-Isoleucyl (Anti-OJ) und Anti-Glycyl (Anti-EJ) sowie andere, die in der klinischen Praxis nur selten getestet werden, aber in der Literatur beschrieben sind. Der Patient, über den hier berichtet wird, hatte positive Anti-Jo-1-Antikörper.
Das Anti-Synthetase-Syndrom ist eine Myopathie.4 Die Diagnose einer entzündlichen Myopathie basiert auf klinischen Befunden wie der subakuten Entwicklung einer symmetrischen Muskelschwäche und Anzeichen wie Laboruntersuchungen, die eine Skelettmuskelentzündung und Muskelfaserdegeneration und -regeneration aufzeigen. Der am leichtesten verfügbare Test zum Nachweis einer Skelettmuskelbeteiligung sind erhöhte Werte von Muskelenzymen, hauptsächlich CPK und andere wie LDH, ALT, AST und Aldolase. In dem hier beschriebenen Fall war die CPK bei der Vorstellung stark erhöht, sprach auf die Behandlung mit Immunsuppressiva an und blieb normal, was auf eine Remission der Krankheit nach vier Jahren Nachuntersuchung hindeutet. Es wurde berichtet, dass Anti-Synthetase-Patienten möglicherweise keine klassischen myopathischen Symptome aufweisen oder dass die Myopathie erst in späteren Stadien der Krankheit auftritt.7 In diesem Zusammenhang ist es bemerkenswert, dass unser Patient bei der Vorstellung keine Muskelschwäche angab, obwohl extrem hohe Muskelenzymwerte auf eine Muskelbeteiligung hinweisen. Daher sollten bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung Befunde an den Händen wie Schuppung und Hyperkeratose einen Anti-Synthetase-Antikörpertest und eine Messung der Muskelenzyme veranlassen, um eine vorhandene subklinische Myositis auszuschließen.
Im Jahr 2010 schlugen Connors et al.8 diagnostische Kriterien für das Anti-Synthetase-Syndrom (Τable 2) vor, wonach das Vorhandensein eines Anti-Aminoacyl-tRNA-Synthetase-Antikörpers sowie eines oder mehrerer klinischer Merkmale erforderlich ist, nämlich Raynaud-Phänomen, Arthritis, interstitielle Lungenerkrankung, Fieber und Mechanikerhände. Im Jahr 2011 schlugen Solomon et al.9 ebenfalls diagnostische Kriterien für das Anti-Synthetase-Syndrom (Τable 3) vor, wonach das Vorhandensein eines Anti-Aminoacyl-tRNA-Synthetase-Antikörpers erforderlich ist und zwei Hauptkriterien oder ein Haupt- und zwei Nebenkriterien erfüllt sein müssen, wobei die Hauptkriterien interstitielle Lungenerkrankung und Polymyositis oder Dermatomyositis und die Nebenkriterien Arthritis, Raynaud-Phänomen und Mechanikerhände sind. Der hier beschriebene Patient erfüllte beide Kriterien für die Diagnose des Anti-Synthetase-Syndroms, die entweder von Connors et al.8 oder von Solomon et al.9
HRCT wird bei der Nachsorge von Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung eingesetzt. In einer Studie aus dem Jahr 2015 an Patienten mit Anti-Synthetase-Syndrom10 und Traktionsbronchiektasen waren Schliffopazitäten und Netzbildung die häufigsten Befunde bei der Vorstellung. Bei dem oben beschriebenen Patienten waren Grundglastrübungen der vorherrschende Befund bei der Vorstellung.
Für die Behandlung des Anti-Synthetase-Syndroms ist eine immunsuppressive Therapie erforderlich; die Erstlinientherapie sind Kortikosteroide und Azathioprin oder Mycophenolatmofetil werden als Zusatztherapie eingesetzt.11 Methotrexat wurde erfolgreich zur Behandlung des Anti-Synthetase-Syndroms eingesetzt.12 Mycophenolatmofetil wurde ebenfalls erfolgreich in einem Fall von refraktärem Anti-Synthetase-Syndrom eingesetzt.13 Rituximab wurde ebenfalls erfolgreich zur Behandlung des Anti-Synthetase-Syndroms eingesetzt,14 sogar in refraktären Fällen.15 In dem hier beschriebenen Fall wurden Kortikosteroide in Form von gepulstem Methylprednisolon, gefolgt von gepulstem Cyclophosphamid und danach Prednison und Azathioprin eingesetzt, was zu einem guten Ansprechen führte; es wurde eine vollständige Remission der Erkrankung beobachtet.
Zusammenfassend wird der Fall eines Patienten mit Anti-Synthetase-Syndrom und interstitieller Lungenerkrankung beschrieben. Der Patient sprach gut auf die Behandlung mit Methylprednisolon und anschließendem Cyclophosphamid an, gefolgt von Prednison und Azathioprin, so dass die Erkrankung vollständig zurückging. Das Anti-Synthetase-Syndrom ist eine Myopathie, bei der eine interstitielle Lungenerkrankung beobachtet werden kann. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, die sich mit verdickter oder aufgerauter Haut an den Händen äußern, sollten umgehend auf eine Myopathie untersucht werden, damit die Erkrankung angemessen und schnell behandelt werden kann.