Akut auftretende Autoimmunhepatitis: Klinische Präsentation und Behandlungsergebnisse | Annals of Hepatology

1Einführung

Die Autoimmunhepatitis (AIH) ist eine chronische Lebererkrankung unbekannter Ätiologie mit unterschiedlichen Erscheinungsbildern. Bei der Mehrzahl der Patienten beginnt die Krankheit chronisch und schleichend und äußert sich durch eine asymptomatische Erhöhung der Leberenzyme. Die Krankheit kann sich jedoch auch als akut einsetzende Hepatitis, fulminantes Leberversagen, chronisch schleichende Hepatitis oder gut etablierte Zirrhose präsentieren. In 20-30 % der Fälle verursacht die AIH eine Gelbsucht, und bei einer Untergruppe dieser Patienten kommt es zu einem fulminanten oder subakuten Leberversagen. Dieses Krankheitsbild ist in der medizinischen Fachliteratur nicht ausführlich beschrieben worden und stellt für Ärzte eine Herausforderung dar, da es anderen Formen der akuten Hepatitis sehr ähnlich sein kann; außerdem kann es schnell zu einem fulminanten Leberversagen fortschreiten. Leider spielen die Kriterien der internationalen AIH-Gruppe und die vereinfachten Kriterien bei der Bewertung dieses Subtyps der AIH nur eine begrenzte Rolle. Einige Forscher vermuten, dass die akut auftretende AIH eine Folge spontaner Schübe einer bereits bestehenden chronischen Erkrankung sein kann. Die akute AIH betrifft alle Altersgruppen, tritt jedoch häufiger bei Kindern und jungen Erwachsenen auf. Fulminantes Leberversagen tritt häufiger in jüngeren Altersgruppen auf. Tokumoto et al. unterteilten die akute AIH anhand der klinischen und histologischen Befunde in zwei verschiedene Typen: die erste ist eine akute Exazerbation einer chronischen Hepatitis und die zweite eine akute AIH mit klinischen und histologischen Merkmalen einer akuten Hepatitis ohne Anzeichen einer Chronifizierung. Erhöhte Serum-Aminotransferase-Werte und die klassischen histologischen Merkmale sind bei allen Arten von AIH vorhanden. Das größte Hindernis für eine wirksame Behandlung der akuten AIH besteht darin, eine genaue Diagnose zu stellen und diese Erkrankung von anderen akuten Lebererkrankungen zu unterscheiden. In dieser Studie wollen wir die klinische Präsentation, das Ansprechen auf die Therapie und das Ergebnis von Patienten mit akuter AIH beschreiben.

2Materialien und Methoden

Diese retrospektive, multizentrische Kohortenstudie umfasste alle erwachsenen Patienten, bei denen zwischen Januar 1999 und Dezember 2017 in drei tertiären Krankenhäusern in Riad, Saudi-Arabien, AIH diagnostiziert wurde. Da es keine spezifizierten Leitlinien oder einen Konsens über die Diagnose einer akut einsetzenden AIH gab, wurde die Diagnose anhand des überarbeiteten internationalen AIH-Gruppen-Scoring-Systems gestellt. Nur Patienten, die sich akut mit einer definitiven AIH (Score>15) oder einer wahrscheinlichen AIH (Score 11-15) mit einem günstigen Ansprechen auf Steroide vorstellten, wurden aufgenommen. Eine akute AIH wurde definiert als das kürzliche Auftreten von Hepatitis-Symptomen (Gelbsucht, Müdigkeit, Schmerzen im rechten oberen Quadranten und/oder Anorexie) seit weniger als sechs Monaten und ein minimaler 10-facher Anstieg der Serumtransaminasen im Vergleich zur oberen Grenze der Normalwerte bei Patienten, die mindestens sechs Monate vor der Vorstellung gesunde Leberfunktionstests hatten. Patienten mit AIH, die die Kriterien für eine akut einsetzende AIH nicht erfüllten, wurden als klassische AIH eingestuft und von dieser Analyse ausgeschlossen. Patienten mit anderen akuten oder chronischen Lebererkrankungen wie Virushepatitis (A, B, C), Stoffwechsel-, Gefäß- oder anderen autoimmunen Lebererkrankungen (primäre biliäre Cholangitis oder primäre sklerosierende Cholangitis) wurden ebenfalls ausgeschlossen. Weitere Ausschlusskriterien waren eine Exposition gegenüber potenziell hepatotoxischen Medikamenten innerhalb von sechs Monaten vor dem Auftreten der Symptome und eine vorherige Organtransplantation.

Demografische Daten, Anamnese, Labortests einschließlich: Leberfunktionstests (LFTs): Alanin-Transaminase (ALT), Aspartat-Transaminase (AST), alkalische Phosphatase (ALP), Gamma-Glutamyl-Transpeptidase, Gesamtbilirubin (TB) und Serumalbumin; hämatologische Tests: Vollständige Blutzellenzählung, internationales normalisiertes Verhältnis (INR); immunologische Tests: antinukleäre Antikörper (ANA), Antikörper gegen glatte Muskeln (ASMA), antimitochondriale Antikörper (AMA), mikrosomale Antikörper aus Leber und Niere und Immunglobulin G (IgG) wurden bei der Erstvorstellung und bei jeder Nachuntersuchung erhoben. Histopathologische und radiologische Befunde sowie die verordneten Medikamente wurden zusammen mit den LFTs und anderen Labortests bei den Nachuntersuchungen erfasst. Bei allen Patienten wurde vor dem Beginn der Behandlung eine Leberbiopsie durchgeführt. Der Grad der Entzündung und das Fibrosestadium der Leberbiopsie wurden nach dem METAVIR-Scoring-System angegeben. Das Ergebnis der Behandlung wurde als vollständiges, teilweises oder gar kein Ansprechen angegeben. Ein vollständiges Ansprechen wurde definiert als Normalisierung der Transaminasen innerhalb eines Jahres nach der Behandlung mit Verschwinden der Symptome, ein teilweises Ansprechen als Verbesserung der Transaminasen um mindestens 50 % gegenüber den Ausgangswerten, ohne dass eine vollständige Normalisierung eintrat, und als Behandlungsversagen wurde bezeichnet, dass sich die LFT-Werte nicht verbesserten oder dass der Patient verstorben war oder eine Lebertransplantation benötigte. Da unser Ziel darin bestand, die klinische Präsentation, das biochemische und serologische Ansprechen auf die Therapie und die Ergebnisse von Patienten mit akutem Ausbruch der AIH retrospektiv zu analysieren, wurden keine weiteren Tests durchgeführt. Außerdem war es aufgrund des Charakters der retrospektiven Studien nicht möglich, eine Stichprobengröße vor der Studie zu berechnen, sondern alle Fälle einzubeziehen, die die Einschlusskriterien erfüllten.

2.1Ethische Erwägungen

Aufgrund des retrospektiven Charakters dieser Studie war die Zustimmung der Patienten nicht erforderlich, die Studie wurde jedoch von den institutionellen Prüfungsausschüssen der beteiligten Krankenhäuser genehmigt. Alle Verfahren wurden in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki von 1975 durchgeführt.

2.2Statistische Analysen

Eine deskriptive und inferentielle Analyse wurde mit dem SPSS-Paket Version 17 für Windows (SPSS, Chicago, IL, USA) durchgeführt. Kategoriale Daten wurden als Häufigkeit und Prozentsatz beschrieben und mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Test von Fisher verglichen. Numerische Daten wurden als Mittelwert und Standardabweichung beschrieben und mit dem Student’s t-Test für normalverteilte Variablen oder als Median und Spannweite verglichen und mit dem Mann-Whitney U-Test verglichen, wenn sie nicht normalverteilt waren. Prognostische Variablen, die das Ergebnis vorhersagen, wurden durch univariate und multivariate logistische Regressionsanalysen ermittelt. Die Überlebenskurven wurden mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, und die Unterschiede wurden mit dem Log-Rank-Test verglichen. Ein p-Wert von

0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.3Ergebnisse

Im Studienzeitraum wurde bei 70 Patienten eine akut einsetzende AIH diagnostiziert. Die Ausgangscharakteristika dieser Patienten sind in Tabelle 1 dargestellt. Das Durchschnittsalter bei der Vorstellung betrug 33,8±1,5 Jahre. Überwiegend waren Frauen betroffen, das Verhältnis von Frauen zu Männern betrug 1,4:1. Die häufigsten Symptome waren Gelbsucht (94 %), gefolgt von Müdigkeit (44 %), Juckreiz (31 %) und Unterleibsschmerzen (29 %). Diabetes mellitus wurde bei sieben Patienten (10 %) und eine Schilddrüsenerkrankung bei fünf Patienten (7,1 %) festgestellt. Positive ANA, ASMA und erhöhtes IgG wurden bei 61 %, 69 % bzw. 86 % der Patienten festgestellt. Die Häufigkeit der positiven immunologischen Marker ist in Tabelle 2 aufgeführt. Der mittlere IgG-Spiegel betrug 28,3±13,5, und der mittlere IgM-Spiegel lag im Normalbereich. Biochemisch wiesen alle Patienten einen deutlichen Anstieg der Transaminasen auf, 50 % hatten einen erhöhten INR-Wert, und alle hatten eine normale Nierenfunktion. Normale TB-Werte wurden bei 5 %, ALP bei 33 % und Albumin bei über 40 % der Patienten mit akut einsetzender AIH festgestellt. Bei allen Patienten wurden vor Beginn der Behandlung Leberbiopsien entnommen, die histopathologischen Präparate waren jedoch nur bei 60 Patienten (86 %) verfügbar. Bei den übrigen 10 Patienten stützte sich die Diagnose auf den verfügbaren histopathologischen Bericht, der in allen Fällen eine typische AIH-Pathologie beschrieb. Die detaillierten histologischen Befunde sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Entzündung war in 70 % der Fälle schwer (Grad 3), und 38,7 % hatten bei der Vorstellung eine fortgeschrittene Fibrose (Stadium 3-4). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 85 Monaten (Bereich: 1-212) wurden bei 52 (74,3 %) Patienten ein vollständiges Ansprechen und eine klinische Remission und bei 10 (14,3 %) Patienten ein unvollständiges Ansprechen erreicht. Nur zwei Patienten (2,86 %) benötigten eine Lebertransplantation, und sechs (8,6 %) verstarben während des akuten Ereignisses.

Aus der univariaten Analyse, wurden keine statistisch signifikanten Variablen zur Vorhersage des Ansprechens auf die Behandlung in dieser Kohorte gefunden, was jedoch aufgrund der geringen Stichprobengröße ein Fehler vom Typ II sein könnte (Tabelle 4). Andererseits war ein höheres Alter bei der Diagnosestellung sowohl in der univariaten als auch in der multivariaten Analyse ein Prädiktor für ein schlechtes Ergebnis (Tabellen 5 und 6). Wir untersuchten die Rate des Fortschreitens der Krankheit und des schlechten Ausgangs (Lebertransplantation oder Tod) in Abhängigkeit vom Stadium der Leberfibrose und stellten fest, dass die Patienten mit leichter Fibrose langsamer voranschritten und ein besseres Ergebnis erzielten als die Patienten mit schwerer Fibrose (Abb. 1). Alle Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit moderaten Dosen von oralem Prednisolon (30-60 mg täglich) mit allmählicher wöchentlicher Verjüngung und später (in der Regel innerhalb von 2-4 Wochen) eine Behandlung mit Azathioprin (50 mg täglich, Dosisanpassung je nach Ansprechen). Die beiden Patienten, die kein vollständiges Ansprechen erreichten, wurden auf Mycophenolat umgestellt.

4Diskussion

In dieser Studie analysierten wir die klinischen, biochemischen und histologischen Merkmale zusammen mit den Behandlungsergebnissen und der Sterblichkeit bei Patienten mit akut einsetzender AIH. Dieses Krankheitsbild ist einzigartig und unterscheidet sich von der klassischen AIH. In einer früheren Studie haben wir gezeigt, dass fast ein Drittel der Patienten mit AIH zum Zeitpunkt der Diagnose ein akutes Krankheitsbild aufwies. Diese Zahl lag nahe bei den 36,4 %, die für West-Saudi-Arabien gemeldet wurden. Andererseits wurden in internationalen Berichten über akut einsetzende AIH in verschiedenen Studien unterschiedliche Raten ermittelt. Basierte die Diagnose einer akuten AIH beispielsweise auf biochemischen Parametern, so schwankte die Rate zwischen 5,6 % und 26 %. Basierte die Definition einer akuten AIH jedoch auf histologischen Merkmalen und dem Vorhandensein einer zentrilobulären Nekrose (CLN), stieg die Rate der akut auftretenden AIH auf 31,7 % und in einigen Berichten auf bis zu 87 %. In unserer Kohorte unterschied sich das Alter bei der Vorstellung einer akuten AIH nicht von dem der klassischen AIH. Allerdings ist das Durchschnittsalter unserer Patienten im Vergleich zu einigen internationalen Studien, die ein Durchschnittsalter von 42-58 Jahren angaben, deutlich niedriger. Außerdem betrifft die akute AIH ein breites Spektrum von Altersgruppen (13 bis über 80 Jahre). Die Mehrheit unserer Patienten war weiblich, ein Muster, das für Autoimmunkrankheiten, einschließlich AIH, typisch ist, und wir bestätigten, dass die akute Form keine Ausnahme war. Auf der Grundlage der biochemischen und histologischen Parameter wurde in mehreren früheren Berichten über eine akut auftretende AIH die Krankheit in eine echte (echte) akut auftretende AIH und eine akute Verschlimmerung einer bereits bestehenden chronischen AIH unterteilt. Dies stimmt mit unserer Studie überein, in der bei 8,6 % der Patienten eine Splenomegalie festgestellt wurde, was auf eine portale Hypertension hindeutet, und die Leberbiopsien von fast 40 % eine fortgeschrittene Fibrose aufwiesen. Dieser Befund ist nicht ungewöhnlich, da die AIH durch einen schleichenden Verlauf mit Phasen der Exazerbation und Remission gekennzeichnet ist. Die ursprünglichen und vereinfachten diagnostischen Scoring-Systeme für AIH sind bei der Diagnose einer akut auftretenden AIH weniger genau. Dies stellt traditionell eine diagnostische Herausforderung dar, die zu Verzögerungen bei der Diagnose und damit bei der Einleitung einer Immunsuppression führt. Solche Verzögerungen in der Krankheitsbewältigung können zu einem Fortschreiten der Krankheit bis hin zur fulminanten Form der AIH führen, die eine sofortige Lebertransplantation erforderlich machen kann. Die relativ lange Nachbeobachtungszeit in unserer Kohorte ermöglichte es uns, das Ansprechen auf die Behandlung zu berücksichtigen, und trug dazu bei, Fälle zu identifizieren, die aufgrund ihrer anfänglichen Scores hätten ausgeschlossen werden können. Wir haben Transaminasenwerte, die über das 10-fache der normalen Obergrenze hinausgehen, als Teil der Definition der akuten Hepatitis verwendet. In früheren Berichten wurde eine ähnliche Definition für eine akut einsetzende AIH verwendet, bei der die ALT-Werte im Serum das 5-10-fache des normalen oberen Grenzwerts betrugen. Das Autoimmunprofil zeigte, dass ANA- und ASMA-Positivität isoliert oder beide zusammen in etwa 90 % der Fälle vorlagen. Dies entspricht den Berichten von Yamamoto et al. und Fujiwara et al. und ist höher als von anderen beschrieben. Erhöhtes IgG im Serum ist ein wichtiger biochemischer Indikator für die Diagnose von AIH. In der vorliegenden Studie waren die IgG-Werte höher als bei der klassischen AIH, über die wir zuvor berichtet hatten. Während Dohmen et al. einen ähnlichen Trend feststellten, berichteten einige Autoren von niedrigeren Serum-IgG-Werten im Vergleich zur chronischen AIH und normalen IgG-Werten bei etwa 30-47 % der Patienten. Die histologische Analyse ergab, dass die meisten unserer Patienten eine mäßige bis schwere Entzündung aufwiesen. Es war jedoch unklar, ob dies einen Einfluss auf die Gesamtprognose hatte.

Fibrose war in dieser Patientenkohorte trotz ihrer akuten Präsentation weit verbreitet und wurde mit einem schlechten Überleben in Verbindung gebracht. In ähnlicher Weise wurde in früheren Studien über akut einsetzende AIH eine schwere akute Entzündung mit CLN bei Patienten mit akut einsetzender AIH festgestellt. Mehrere Forscher haben gezeigt, dass 55-65 % der Patienten mit akuter AIH bei der histologischen Untersuchung Anzeichen einer Chronifizierung aufwiesen. Das anfängliche Gesamtansprechen auf die Behandlung war mit einer vollständigen Ansprechrate von 80 % ausgezeichnet. In mehreren Berichten wurde gezeigt, dass die Ansprechrate bei der akuten AIH ähnlich hoch ist wie bei der chronischen AIH, allerdings schwanken die berichteten Ansprechraten zwischen 36 und 100 %. Yamamoto et al. stellten fest, dass die Verwendung von gepulsten Steroiden im Vergleich zu einem herkömmlichen Steroiddosierungsschema keinen Einfluss auf das Ergebnis der Patienten hatte. Dieser beobachtete Unterschied in der Ansprechrate könnte darauf zurückzuführen sein, dass für die Diagnose unterschiedliche Definitionen der akuten AIH verwendet werden.

Ein Versagen der Behandlung kann zu einem Fortschreiten der fulminanten Form der akuten AIH führen, die eine dringende Lebertransplantation erfordert und zu Todesfällen führt. In dieser Studie war bei 2,9 % der Patienten mit akuter AIH eine Lebertransplantation erforderlich, und diese Rate ist ähnlich hoch wie die von Yamamoto et al. berichtete. Im Gegensatz dazu berichteten Yeoman et al. über eine Lebertransplantationsrate von 48 % in ihrer Kohorte; dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass sie Patienten mit schweren (fulminanten) Formen der akut einsetzenden AIH einschlossen. Bei etwa einem Fünftel unserer Patienten wurde keine Remission erreicht. Bei diesen Patienten ist es wahrscheinlicher, dass sie einen fulminanten Verlauf oder sogar einen tödlichen Ausgang nehmen. Yamamoto et al. wiesen nach, dass eine akute schwere Form der AIH, nicht aber eine akute Exazerbation der chronischen AIH, während der Nachbeobachtung mit größerer Wahrscheinlichkeit zum Tod führt. Leider gibt es bei der AIH keine spezifischen und messbaren Biomarker, die mit der Pathogenese, dem Krankheitsverlauf, dem Rückfall, der Remission oder dem Ansprechen auf die Behandlung korrelieren. Einige Biomarker werden jedoch als wichtige therapeutische Indikatoren verwendet: Mikro-Ribonukleinsäuren, löslicher programmierter Tod-1 (sPD-1), Makrophagen-Migrations-Inhibitionsfaktor (MIF), lösliches CD163, B-Zell-aktivierender Faktor (BAFF) und Metabolitenmuster im Blut. Es wurde vorgeschlagen, dass diese Marker spezifische Eigenschaften besitzen, die ihre Bedeutung als Surrogatmarker für den Entzündungsprozess verstärken, die während der Behandlung überwacht werden können. Nishikawa et al. berichteten, dass die Serumwerte von BAFF und Interferon-γ-induzierbarem Protein-10 (IP-10) für die Beurteilung des Grades der Leberentzündung bei AIH nützlich sind. Aarslev et al. untersuchten Patienten mit aktiver AIH, die teilweise und vollständig auf die Standardtherapie ansprachen. Sie stellten fest, dass der sPD-1-Spiegel bei Patienten mit aktiver AIH und bei Patienten mit teilweisem Ansprechen höher war als bei Patienten mit vollständigem Ansprechen. Assis et al. wiesen nach, dass ein MIF-Polymorphismus mit der Schwere der AIH-Erkrankung in Verbindung steht, was durch eine erhöhte ALT angezeigt wird, und eine fortgesetzte Steroidtherapie erfordert.

Die vorliegende Studie weist einige Einschränkungen auf. Wir konnten keinen der oben genannten Biomarker testen, da sie in unseren Zentren in der täglichen klinischen Praxis nicht zur Verfügung standen. Umfassende biochemische Profilerstellung sollte in zukünftige Studien einbezogen werden, um die Identifizierung prognostischer Biomarker zu erleichtern. Der retrospektive Charakter dieser Studie und das Fehlen eines standardisierten Behandlungs- und Nachsorgeprotokolls schränken auch unsere Möglichkeiten ein, kausale Zusammenhänge zwischen den Daten herzustellen. Künftige langfristige, multizentrische, prospektive Studien sind erforderlich, um die Krankheit besser zu verstehen und ihre Diagnose zu präzisieren, insbesondere bei Patienten mit akuter Hepatitis unklarer Ätiologie. Zu den Vorteilen dieser Studie gehört, dass es sich um eine multizentrische Studie mit einer relativ hohen Patientenzahl handelt, da es sich um eine sehr seltene Erkrankung handelt. Darüber hinaus ermöglichte die lange Dauer der Nachbeobachtung eine noch nie dagewesene Untersuchung der langfristigen Behandlungsergebnisse einer akut auftretenden AIH. Diese Studie beleuchtete mehrere klinisch relevante Aspekte einer relativ seltenen Krankheit, die weltweit nur in begrenztem Umfang untersucht wurde. Die hier beschriebenen Ergebnisse bestätigen, dass eine frühzeitige Diagnose und eine rechtzeitige Behandlung von entscheidender Bedeutung sind, um das Fortschreiten des Leberversagens aufzuhalten, die Notwendigkeit einer Lebertransplantation zu verringern und die Überlebenszeit zu verlängern.

5Schlussfolgerung

Die akut auftretende AIH ist eine Krankheit, die eine frühzeitige Diagnose und Behandlung erfordert, um ein günstiges Ergebnis für die Patienten zu gewährleisten. In dieser Studie haben wir die klinischen, biochemischen und histologischen Merkmale dieser Erkrankung sowie das langfristige Ansprechen auf die Therapie und die Überlebensrate beschrieben. Erhöhte Transaminasen und IgG-Werte mit positiven ANA- und ASMA-Werten sind die Kennzeichen einer akut einsetzenden AIH, wobei das Fehlen dieser Parameter eine positive Diagnose nicht völlig ausschließt. Ein großer Teil unserer Patienten wies trotz des akuten Krankheitsbildes eine erhebliche Fibrose und Zirrhose auf. Insgesamt beobachteten wir ein ausgezeichnetes anfängliches Ansprechen auf die Behandlung; die Langzeitmortalität war jedoch höher als bei der allgemeinen Patientenpopulation, insbesondere bei Patienten mit Zirrhose.

Abkürzungen

AIH

Autoimmunhepatitis

LFTs

Leberfunktionstests

ALT

Alanintransaminase

AST

Aspartat-Transaminase

ALP

Alkalische Phosphatase

GGT

Gamma-Glutamyltransferase

TB

Gesamtbilirubin

INR

Internationales normalisiertes Verhältnis

ANA

Antinukleärer Antikörper

ASMA

Anti-Glattmuskel-Antikörper

AMA

anti-mitochondrialer Antikörper

IgG

Immunglobulin G

IgM

Immunglobulin M

Finanzielle Unterstützung

Die Autoren dieses Manuskripts haben keine Zuschüsse oder Finanzmittel von öffentlichen oder kommerziellen Stellen erhalten.

Interessenkonflikte

Es sind keine Interessenkonflikte bekannt zu geben.