Aktuelle therapeutische Fortschritte von CDK4/6-Inhibitoren bei Brustkrebs

Einführung

Brustkrebs (BC) ist ein weltweites Gesundheitsproblem für Frauen mit fast 2,1 Millionen neu diagnostizierten Fällen und geschätzten 0,6 Millionen Todesfällen pro Jahr.1 Obwohl die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate 90 % erreicht hat, lag sie bei metastasiertem oder fortgeschrittenem BC (mBC/ABC) nur bei 25 %.2 Bei etwa 70 % aller BC-Fälle wurde ein Hormonrezeptor-positiver (HR+), humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor-zwei-negativer (HER2-) BC diagnostiziert.3 Jüngste innovative Therapieschemata haben gezeigt, dass eine endokrine Therapie (ET) in Kombination mit einer zielgerichteten Therapie wie Everolimus die Prognose von ER+/HER2- mBC/ABC verbessert hat.4 Darüber hinaus hat die Kombination von ET und Cyclin-abhängigen Kinase (CDK) 4/6-Inhibitoren ebenfalls einen signifikanten klinischen Nutzen gezeigt.5

In dieser Übersichtsarbeit haben wir die jüngsten therapeutischen Fortschritte der drei CDK4/6-Inhibitoren Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib zusammengefasst, die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zur Behandlung von Patientinnen mit HR+/HER2- mBC/ABC zugelassen wurden, einschließlich ihres Wirkmechanismus, der zugelassenen Indikationen, der veröffentlichten Daten zum Gesamtüberleben, der laufenden klinischen Studien und der potenziellen klinischen Anwendung in der Zukunft.

Wirkungsmechanismus von CDK4/6-Inhibitoren

Die Zellteilung ist ein allgemeiner Zellprozess, der in normalen Zellen unter strenger Kontrolle steht, wenn es zu einer unerwarteten Vermehrung kommt, die in der Regel die Ursache von Krebs ist. Es gibt viele Wege, die an der Regulierung des Zellzyklus beteiligt sind, und die CDK-Familie ist eine der wichtigsten Proteinfamilien bei der Regulierung der Zellteilung (Abbildung 1).6 In der G1-Phase des Zellzyklus interagiert CDK4/6 mit Cyclin D und bildet den Cyclin D-CDK4/6-Komplex, der Retinoblastom (Rb) phosphoryliert.7,8 Inaktiviertes Rb bindet sich eng an den Transkriptionsfaktor E2F, und die Phosphorylierung von Rb setzt E2F aus dem Rb-E2F-Komplex frei, woraufhin eine Hochregulierung von E2F-Zielgenen erfolgt und die DNA-Synthese eingeleitet wird, was zum Eintritt des Zellzyklus in die S-Phase führt.810 Es gibt mehrere instinktive negative Regulatoren des Cyclin D-CDK4/6-Rb-Signalwegs, die die Zellen an einer unkontrollierten Proliferation hindern, wie die INK4-Proteinfamilie (p16, p15, p18 und p19), Cyclin inhibierende Proteine (CIPs) und Kinase inhibierende Proteine (KIPs, p21 und p27).11-13

Abbildung 1 Mechanismus der CDK4/6-Hemmer und mögliche Kombinationstherapie mit CDK4/6-Hemmern. Die Aktivierung von vorgelagerten Signalwegen wie MAPK, PI3K und ER fördert die Bildung des Cyclin D-CDK4/6-Komplexes, der das Rb-Protein phosphoryliert. Durch die Phosphorylierung von Rb wird E2F vom Rb-E2F-Komplex getrennt.84 Als Transkriptionsfaktor leitet das freigesetzte E2F die DNA-Synthese ein, was dazu führt, dass der Zellzyklus von der G1-Phase in die S-Phase übergeht. CDK4/6-Inhibitoren (Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib) verhindern die Aktivierung von CDK4/6 und bewirken einen Zellzyklusstillstand in der G1-Phase. Kombinationstherapeutische Strategien konzentrieren sich in erster Linie auf die Blockade des Cyclin-D-CDK4/6-Signalwegs, einschließlich der Blockade des ER durch AIs, Fulvestrant und Tamoxifen, der Blockade der MAPK durch BRAF89-Inhibitoren (Vemurafenib und Dabrafenib) und MEK-Inhibitoren (Cobimetinib und Trametinib),90 und der Blockade des PI3K-Signalwegs durch Alpelisib91 und Everolimus.92Abkürzungen: CDK, Cyclin-abhängige Kinase; MAPK, Mitogen-aktivierte Proteinkinase; PI3K, Phosphoinositid-3-Kinase; ER, Östrogenrezeptor; AI, Aromatasehemmer.

Bei Brustkrebs und anderen malignen Erkrankungen wurde eine Dysregulation der Cyclin D1-CDK4/6-Rb-Signalkaskade beobachtet, die eine unkontrollierte Zellproliferation fördert.14,15 Bei fast 15 % der Brustkrebse wurde eine Amplifikation des Cyclin-D2-Gens (CCND1) nachgewiesen, und die mRNA- und Proteinexpression von Cyclin D1 wurde bei bis zu 50 % der primären ER+-Brustkrebse und gut differenzierten Tumoren hochreguliert.16,17 In Brustkrebszelllinien leitet die Induktion von Cyclin D den Zellzyklusprozess ein und erhöht die Anzahl der Zellen, die von der G1- in die S-Phase übergehen,18 und eine In-vivo-Studie zeigte, dass die Überexpression von Cyclin D die abnormale Proliferation von Brustzellen und die Entwicklung von Mammakarzinomen in transgenen Mäusen fördert.19 Eine Überexpression von Cyclin D1 wird bei vielen Krebsarten mit einer schlechten Prognose in Verbindung gebracht und ist häufig mit einer verstärkten Metastasierung verbunden.16,20,21 Ebenso ist eine Überexpression von CDK4 positiv mit einer hohen Proliferationsfähigkeit von Tumorzellen bei sporadischen Brustkarzinomen korreliert.22 Eine erhöhte Aktivität von CDK6 wurde bei fünf Plattenepithelkarzinomlinien23 festgestellt, und die Hemmung von Cyclin D3-CDK6 führte zur Apoptose der Tumorzellen.24 All diese Beweise deuten darauf hin, dass CDK4/6 und Cyclin D potenzielle therapeutische Ziele bei Krebs sein könnten.

Gegenwärtige Indikationen und Dosierung von CDK4/6-Inhibitoren

Die Verschreibungsinformationen von Palbociclib und Ribociclib sind ähnlich: in Kombination mit einem Aromatasehemmer (AI) zur Behandlung von Patientinnen mit HR+/HER2- lokalem ABC/mBC als Initialtherapie bei postmenopausalen Frauen oder in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen, die zuvor mit ET behandelt wurden.25,26 Bei Frauen, die die Menopause noch nicht erreicht haben, sollten gemäß der EMA-Zulassung auch luteinisierende Hormon-Releasing-Hormon-Agonisten verabreicht werden.27,28 Darüber hinaus wurde die Indikation von Palbociclib am 4. April 2019 von der FDA auf der Grundlage von Real-World-Daten aus elektronischen Gesundheitsakten und Versicherungsansprüchen auf männliche Patienten mit HR+/HER2-mBC erweitert.29

Die FDA-Indikation von Abemaciclib unterscheidet sich von der von Palbociclib und Ribociclib: in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von Frauen mit HR+/HER2- mBC/ABC, die zuvor mit ET behandelt wurden; als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit HR+/HER2- mBC/ABC, die zuvor mit ET und einer vorherigen Chemotherapie im metastasierten Setting behandelt wurden.30 Abemaciclib ist der einzige CDK4/6-Inhibitor, der als Monotherapeutikum eingesetzt werden kann.

Palbociclib wird mit 125 mg/Tag nach einem 3/1-Schema (21 Tage an, 7 Tage aus) begonnen; wenn die Patientinnen nicht resistent waren, sollte die Dosis auf 100 mg/Tag und weiter auf die Enddosis von 75 mg reduziert werden.25 Ribociclib wird ebenfalls nach einem 3/1-Schema (21 Tage an, 7 Tage aus) in einer Dosis von 600 mg/Tag verabreicht; wenn die Patientinnen nicht resistent waren, kann die Dosis auf 400 mg/Tag und schließlich auf 200 mg/Tag reduziert werden.26 Abemaciclib wird in erster Linie mit 200 mg zweimal täglich kontinuierlich als Monotherapie verschrieben. Wird es mit einer endokrinen Behandlung kombiniert, beträgt die Anfangsdosis 150 mg zweimal täglich kontinuierlich. Die erste Dosisreduzierung beträgt 100 mg zweimal täglich, und die letzte Dosis beträgt 50 mg zweimal täglich.30 Palbociclib sollte oral mit Nahrung eingenommen werden, da die Arzneimittelexposition bei leerem Magen verringert ist, was die Wirksamkeit verringern kann.31 Im Gegensatz dazu werden die Absorption und die Exposition von Ribociclib oder Abemaciclib durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.26,30

Behandlung von HR+/HER2- ABC/mBC mit CDK4/6-Inhibitoren plus AI

CDK4/6-Inhibitoren und AIs bei therapienaiven HR+/HER2- ABC/mBC

Es gibt drei randomisierte klinische Studien (RCTs) der Phase III, die die Wirksamkeit und Sicherheit der CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit AIs als Erstlinienbehandlung von postmenopausalen HR+/HER2- ABC/mBC belegen (Tabelle 1).32 Die Ergebnisse sind für die drei CDK4/6-Inhibitoren konsistent.

Auch die Wirksamkeit von Ribociclib und Abemaciclib plus AI wurde durch MONALEESA-2 bzw. MONARCH 3 bestätigt. MONALEESA-2 ist eine Phase-III-RCT, an der 668 postmenopausale Frauen mit HR+/HER2-ABC als Erstlinienbehandlung teilnahmen38,39 mit einem medianen Follow-up von 26,4 Monaten. Das endgültige PFS betrug 25,3 Monate bei der Kombination von Ribociclib mit Letrozol und 16,0 Monate bei Letrozol allein (HR, 0,568; p = 9,63 × 10-8). Die ORR (Ribociclib plus Letrozol vs. Letrozol allein) lag bei 40,7 % vs. 27,5 % (p = 9,18 × 10-5) und die CBR bei 79,6 % vs. 72,8 %. Ziel der MONARCH-3-Studie ist die Validierung der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit von Abemaciclib plus einem nichtsteroidalen AI bei 493 postmenopausalen Frauen mit zuvor unbehandeltem HR+/HER2-ABC.40,41 Sowohl die ORR (48,2 % vs. 34,5 %. p = 0,02) als auch das PFS (28,2 vs. 14,8 Monate; HR 0,54; p = 0,000002) waren im Kombinationsarm im Vergleich zur Placebokontrolle signifikant verbessert.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Wirksamkeit der drei CDK4/6-Inhibitoren bei der Erstbehandlung postmenopausaler BC-Patientinnen ähnlich war, und dass die Verlängerung des PFS bei Palbociclib/Abemaciclib + AIs mehr als ein Jahr betrug, während Ribociclib + Letrozol das PFS nur um 9 Monate verlängerte. Bei den OS-Daten wurde ein signifikanter Vorteil in der Kombinationsbehandlungsgruppe erwartet.

CDK4/6-Inhibitoren plus Fulvestrant bei zuvor mit ET behandeltem mBC/ABC

PALOMA-3 war eine Phase-III-RCT-Studie zur Untersuchung von Palbociclib plus Fulvestrant bei prä- oder postmenopausalen Patientinnen mit Krankheitsprogression während einer vorherigen endokrinen Therapie. Die Kombination von Palbociclib und Fulvestrant verlängerte das PFS signifikant auf 9,5 Monate im Vergleich zu 4,6 Monaten bei Fulvestrant allein (HR: 0,46, 0,36-0,59; p < 0,001). Die ORR wurde bei den Intent-to-treat-Patientinnen (ITT) von 9 % auf 19 % erhöht.42 Das OS zeigte keinen statistischen Unterschied, obwohl in der Kombinationsgruppe im Vergleich zur Fulvestrant-Gruppe eine absolute Verbesserung von 6,9 Monaten erreicht wurde (34,9 vs. 28,0 Monate, HR, 0,81; p = 0,09).43 Eine weitere Subgruppenanalyse zeigte, dass das OS bei Patientinnen, die auf die vorherige ET empfindlich reagierten, von 29,7 auf 39,7 Monate verlängert wurde (HR, 0,72; 95 % CI, 0,55 bis 0,94; absolute Verbesserung, 10,0 Monate).43

MONALEESA-3 ist eine Phase-III-RCT-Studie zur Prüfung der klinischen Wirksamkeit von Ribociclib + Fulvestrant als Erst- oder Zweitlinienbehandlung bei postmenopausalen HR+/HER2- mBC-Patientinnen. Im Gegensatz zu PALOMA-3 schloss MONALEESA-3 Patientinnen ein, die keine ET-Behandlung erhalten hatten (etwa 50 % der Patienten) oder >12 Monate nach Abschluss einer adjuvanten ET-Behandlung einen Rückfall erlitten. Das PFS wurde durch den Zusatz von Ribocilib von 12,8 auf 20,5 Monate verbessert (HR: 0,593, 0,415-0,802; p < 0,001). Die ORR verbesserte sich ebenfalls von 21,5 % auf 32,4 % (p < 0,001).44 Die OS-Daten wurden im Ribociclib-plus-Fulvestrant-Arm nicht erreicht, während das OS im Fulvestrant-Allein-Arm 40 Monate betrug (HR: 0,724, p = 0.00455), und das relative Sterberisiko wurde um 28 % gesenkt.45

MONARCH 2 zielte darauf ab, Abemaciclib plus Fulvestrant bei HR+/HER2-mBC-Patientinnen zu untersuchen, die unter einer früheren endokrinen Therapie einen Progress erlitten hatten. Die Ergebnisse zeigten, dass das PFS im Abemaciclib + Fulvestrant-Arm signifikant auf 16,4 Monate verlängert wurde, verglichen mit 9,3 Monaten im Fulvestrant-Arm (HR: 0,553, p < 0,001). Die ORR wurde in der ITT-Population erneut von 16,1 % auf 35,2 % erhöht (p < 0,001). Weitere Subgruppenanalysen zeigten, dass der Nutzen in allen Subgruppen konsistent war.46 Die signifikanten OS-Daten wurden mit 46,7 Monaten im Kombinationsarm von Abemaciclib und Fulvestrant und 37,3 Monaten im Fulvestrant-Arm erzielt (HR: 0,757; 95% CI: 0,606-0,945; p = 0,01). Die absolute Verlängerung des OS beträgt 9,4 Monate, und die Verbesserung des OS war über alle Stratifikationsfaktoren hinweg konsistent. Darüber hinaus war die mediane Zeit bis zur zweiten Krankheitsprogression (23,1 vs. 20,6 Monate), bis zur Chemotherapie (50,2 vs. 22,1 Monate) und bis zum chemotherapiefreien Überleben (25,5 vs. 18,2 Monate) im Abemaciclib+Fulvestrant-Arm ebenfalls signifikant verlängert.47

Zusammengenommen haben alle diese drei RCTs gezeigt, dass CDK4/6-Inhibitoren plus Fulvestrant das PFS bei HR+/HER2- ABC/mBC-Patientinnen, die unter endokriner Therapie fortgeschritten waren, verlängerten (Tabelle 1). Eine signifikante Verlängerung des OS wurde in MONALEESA-3 und MONARCH 2, nicht aber in PALOMA-3 beobachtet. Ribociclib und Abemaciclib wurden in MONALEESA-3 und MONARCH 2 nur zur Erst- und Zweitlinienbehandlung von ABC/mBC eingesetzt.44,46 Palbociclib wurde in PALOMA-3 zur Behandlung von ABC/mBC in jeder Linie eingesetzt, einschließlich Erstlinie (25 %), Zweitlinie (39 %) und spätere Linien.42 Darüber hinaus hat die Phase-III-Studie MONALEESA-7, die Ribociclib + ET + Goserelin bei prämenopausalen Frauen untersuchte, gezeigt, dass Ribociclib + ET + Goserelin sowohl das PFS als auch das OS bei Patientinnen mit HR+/HER2-ABC signifikant verlängerte.48,49 Die eingeschlossenen Patientinnen durften in MONALEESA-7 nur eine vorangegangene Chemotherapielinie und keine vorangegangene ET für ABC erhalten. Ein Vergleich der Einschlusskriterien und der OS-Daten ergab, dass ein früheres Eingreifen mit einem CDK4/6-Inhibitor positiv mit einem größeren Nutzen verbunden sein könnte, insbesondere in Bezug auf das OS.

Tabelle 1 Kombination von CDK4/6-Inhibitoren und ET bei Patientinnen mit HR+/HER2- ABC/mBC

CDK4/6-Inhibitoren in der neoadjuvanten Therapie von HR+/HER2-BC

Das Hauptziel der neoadjuvanten Therapie besteht darin, inoperable Läsionen historisch zu verkleinern, um sie operabel zu machen und die Erhaltung der Brust zu erleichtern, ohne dass es zu einem signifikanten Anstieg der Lokalrezidive kommt. Die klinische Wirksamkeit von CDK4/6-Inhibitoren plus ET wurde auch in der neoadjuvanten Therapie von HR+/HER2-BC-Patientinnen untersucht (Tabelle 2).

Tabelle 2 Die (neo)adjuvante Therapie von CDK4/6-Inhibitoren bei HR+/HER2-BC

Die Phase-II-Studie NeoPalAna50 ist eine einarmige Studie zur Prüfung der antiproliferativen Aktivität von Anastrozol plus Palbociclib bei ER+ BC im klinischen Stadium II/III. Primärer Endpunkt ist die Rate des vollständigen Zellzyklusstillstands (CCCA, definiert als Ki-67 < 2,7% nach 15 Tagen Kombinationstherapie). Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die CCCA-Rate signifikant höher war als am ersten Tag (87 % gegenüber 26 %; p < 0,001), was darauf hindeutet, dass Palbociclib ein wirksames Medikament gegen die Proliferation von BC im Frühstadium ist. Das pathologische vollständige Ansprechen (pCR) wurde in dieser Studie jedoch nicht untersucht. Eine weitere randomisierte Phase-II-Studie PALLET51 zeigte, dass die Zugabe von Palbociclib zu Letrozol die Proliferation maligner HR+ BC-Zellen (Ki-67) signifikant unterdrückte, aber die klinische Ansprechrate und die pCR-Rate nicht erhöhte.

CORALLEEN ist eine offene, multizentrische, randomisierte Phase-2-Studie zur Bewertung des Anteils von Patientinnen mit PAM50-Krankheit mit niedrigem Rückfallrisiko (ROR) bei der Operation nach neoadjuvanter Behandlung mit Ribociclib plus Letrozol im Vergleich zur Chemotherapie.52 In diese Studie wurden 106 Frauen mit luminalem B-Subtyp von BC im Stadium I-IIIA aufgenommen. Die Niedrig-ROR betrug 46,9 % (95 % KI 32,5-61,7) in der Ribociclib-plus-Letrozol-Gruppe und 46,1 % (95 % KI 32,9-61,5) in der Chemotherapie-Gruppe, und die pCR-Rate (2,0 % vs. 5,8 %) und die ORR (57,2 % vs. 78,8 %) wiesen keinen signifikanten Unterschied auf. Bei der neoMONARCH53-Studie handelt es sich um eine Phase-II-Studie zur Bewertung der klinischen Wirksamkeit von Abemaciclib plus Anastrozol in der neoadjuvanten Behandlung. An dieser Studie nahmen 223 postmenopausale Frauen mit HR+/HER2-Primärtumor (≥1 cm) teil. Der primäre Endpunkt ist die Veränderung des Ki67-Wertes vom Ausgangswert bis 2 Wochen nach der Behandlung (CCCA). In der Kombinationsgruppe erreichten mehr Patientinnen im Vergleich zu Anastrozol allein CCCA (68% vs. 14%, p < 0,001), und die pCR lag bei 4% der ITT-Patientinnen. Insgesamt haben alle drei CDK4/6-Inhibitoren ihren Vorteil bei der CCCA gezeigt, aber in diesen klinischen Studien wurden keine Vorteile bei der pCR im Vergleich zu ET allein oder Chemotherapie beobachtet. Es sind noch klinische Phase-III-Studien erforderlich, um die biologische und klinische Aktivität von CDK4/6-Inhibitoren in der neoadjuvanten Behandlung zu bestätigen. Für die adjuvante Behandlung gibt es mehrere laufende Phase-III-Studien (https://clinicaltrials.gov/): PALLAS (NCT02513394), PENELOPE-B (NCT01864746), EarLEE-2 (NCT03081234), NATALEE (NCT03701334) und monarchE (NCT03155997), usw. (Tabelle 2). Es wird erwartet, dass die vielversprechenden Ergebnisse mehr Patienten mit BC im Frühstadium zugute kommen werden.

CDK4/6-Inhibitoren bei HER2-positivem BC

HER2-positive (HER2+) Tumore machen 15-20 % aller BC aus. HER2+-BC wird mit biologischer Aggressivität und schlechten Behandlungsergebnissen in Verbindung gebracht.54 Der Zellzyklus ist bei HER2+-BC ebenfalls verändert.55 Studien haben gezeigt, dass sowohl Cyclin D1 als auch CDK4 für die Entwicklung von HER2+-Maus-Mammatumoren wesentlich sind.56-58 Die Kombination von Palbociclib und Trastuzumab zeigt eine synergistische Wirkung auf drei HER2-amplifizierte BC-Zelllinien.59 Auf der Grundlage dieser präklinischen Daten werden klinische Studien durchgeführt, um die klinische Aktivität von CDK4/6-Inhibitoren bei HER2+ BC zu erforschen.

Eine offene, einarmige Multikohorten-Phase-II-Studie NA-PHER2 hatte zum Ziel, die Kombination von Palbociclib, Fulvestrant und Trastuzumab bei Patientinnen mit HR+/HER2+ BC in der neoadjuvanten Phase zu untersuchen.60 Die Ki67-Expression wurde von 31,9 % auf 4,3 % in Woche 2 (n = 25, p < 0,001) und auf 12,1 % in der Dreifach-Kombinationsgruppe zum Zeitpunkt der Operation (n = 22, p = 0,013) reduziert. Das klinische objektive Ansprechen lag bei 29 von 30 Patientinnen (97 %, 95 % KI 83-100) unmittelbar vor der Operation vor und 8 (27 %; 95 % KI 12-46) Patientinnen hatten ein pathologisches vollständiges Ansprechen im Arm von Palbociclib + Fulvestrant + Trastuzumab.

PATRICIA II Studie (NCT02448420) ist eine prospektive, multizentrische, offene Phase-II-Studie. Ziel dieser Studie ist es, die Rolle von Palbociclib und Trastuzumab plus oder minus Letrozol bei HER2+ mBC zu untersuchen. Der primäre Endpunkt dieser Studie ist das PFS nach 6 Monaten und der sekundäre Endpunkt ist das Sicherheitsprofil, einschließlich der kardialen Sicherheit, der Gesamttumor-ORR und des OS. PATINA (NCT02947685) ist eine offene, randomisierte Phase-III-Studie, die die Verlängerung des PFS durch die Zugabe von Palbociclib zu einer HER2-gerichteten Therapie und ET im Vergleich zu einer HER2-gerichteten Therapie und ET bei HR+/HER2+ ABC/mBC untersuchen soll. Eingeschlossen sind Patienten, die eine Standard-Erstlinientherapie mit einer dualen HER2-gerichteten Therapie und einem Taxan abgeschlossen haben. Die Ergebnisse dieser Studie werden für 2021 erwartet.

monarcHER ist eine multizentrische, randomisierte, dreiarmige, offene Phase-II-Studie zur Bewertung der klinischen Wirksamkeit von Abemaciclib plus Trastuzumab ± Fulvestrant im Vergleich zur Standardchemotherapie plus Trastuzumab bei Frauen mit HR+/HER2+ ABC/mBC (NCT02675231). Der primäre Endpunkt ist das PFS, sekundäre Endpunkte sind OS, ORR, CBR, Lebensqualität, Schmerzkontrolle und Pharmakokinetik. Die ersten Ergebnisse werden für 2021 erwartet.

Eine laufende Phase-II-Studie zielt darauf ab, die Auswirkungen von Palbociclib und Trastuzumab bei HER2+-Patientinnen mit Hirnmetastasen zu untersuchen (NCT02774681). Der primäre Endpunkt dieser einarmigen Studie ist die Messung der radiologischen Ansprechrate im zentralen Nervensystem (ZNS). Die sekundären Endpunkte sind PFS, OS, ORR, Zeit bis zur ZNS-Progression und Toxizität.

Eine weitere laufende Phase-I/II-Studie untersucht Ribociclib plus Trastuzumab oder T-DM1 bei HER2+ ABC/mBC (NCT02657343). Diese Studie umfasst drei Kohorten: Ribociclib + Trastuzumab + Fulvestrant für HR+/HER2+ BC, Ribociclib plus T-DM1 und Ribociclib plus Trastuzumab. Die primären Endpunkte sind die maximal verträgliche Dosis oder die empfohlene Phase-II-Dosis. Die sekundären Endpunkte sind die Plasmakonzentration von Ribociclib, die ORR, das PFS, das OS, die Häufigkeit von Biomarkern und die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen.

Die Rolle von CDK4/6-Inhibitoren bei Patienten mit HER2+ BC wird noch erforscht. Bislang handelt es sich bei den meisten laufenden Studien um Phase-II-Studien, und die NA-PHER2-Studie ist die einzige, deren Ergebnisse bekannt sind. Daher sind weitere Phase-III-RCTs erforderlich, um die Wirksamkeit von CDK4/6-Inhibitoren bei Patientinnen mit HER2+ BC in Zukunft herauszufinden.

Biomarker und Resistenz von CDK4/6-Inhibitoren

Wie bereits erwähnt, hat die Entdeckung von CDK4/6-Inhibitoren die Prognose von HR+ BC verbessert und könnte auch HER2+ BC und anderen soliden Tumoren zugute kommen. Allerdings sprechen nicht alle Patienten auf CDK4/6-Inhibitoren an, und selbst Patienten, die empfindlich auf CDK4/6-Inhibitoren reagieren, können eine erworbene Resistenz entwickeln.61 Der Mechanismus der Resistenz gegen CDK4/6-Inhibitoren ist noch unklar, und es wurden noch keine prädiktiven Biomarker ermittelt. Diese Übersicht fasst die potenziellen Mechanismen und Biomarker in präklinischen und klinischen Daten zusammen.

Rb-Verlust

Rb, das Ziel von CDK4/6, gilt als einer der wichtigsten Biomarker für die Empfindlichkeit gegenüber einer CDK4/6-Target-Therapie.62 In präklinischen Studien wurde der Verlust der Rb-Funktion in Palbociclib-Resistenzzelllinien nachgewiesen.63 Bei mBC-Patientinnen, die mit Palbociclib oder Ribociclib behandelt worden waren, wurden bei Fortschreiten der Erkrankung somatische Rb1-Mutationen nachgewiesen,64 was darauf hindeutet, dass eine Rb-Mutation mit einer erworbenen Resistenz gegen CDK4/6-Inhibitoren verbunden sein könnte. In dieser Publikation wurde jedoch nur über drei Patienten berichtet. Eine große Studie ist erforderlich, um diese Schlussfolgerung zu bestätigen.

Überexpression von Cyclin E1

Neben dem Cyclin D-CDK4/6-Komplex kann auch der Cyclin E-CDK2-Komplex über die Phosphorylierung von Rb E2E freisetzen.65 Die Expression von Cyclin E1 wurde in Zelllinien, die gegen CDK4/6-Inhibitoren resistent sind, hochreguliert66 , und die Überexpression von Cyclin E1 schwächte die hemmende Wirkung von CDK4/6 auf den Fortschritt des Zellzyklus ab.67 Die Biomarker-Analyse der PALOMA-3-Studie zeigte, dass eine hohe Expression von CCNE1 mRNA ein kürzeres PFS bei Patientinnen zeigte, die mit Palbociclib plus Fulvestrant behandelt wurden68 , während dies in der PALOMA-2-Studie nicht festgestellt wurde,69 was darauf hindeutet, dass das mRNA-Niveau von CyclinE1 ein wirksamer Biomarker bei zuvor behandeltem HR+/HER2-mBC ist.

p16 Amplifikation

p16INK4A ist ein intrinsischer Tumorsuppressor, der an CDK4/6 binden kann, um die Bildung des Cyclin D-CDK4/6-Komplexes zu stören.70-72 Eine Überexpression von p16 wird bei onkogenem Stress beobachtet. Wenn die Überexpression von p16 mit dem Verlust von Rb einhergeht, wird die Resistenz gegen CDK4/6-Inhibitoren durch die Rb-Dysfunktion verstärkt.73 Bei Vorhandensein von Rb zeigte die Überexpression von p16 eine Resistenz gegen CDK4/6-Inhibitoren aufgrund einer verminderten CDK4-Funktion.61,74 Die Ergebnisse der PALOMA-1-Studie zeigten jedoch keinen signifikanten Unterschied im PFS in der Kohorte mit Verlust von p16/CCND1-Amplifikation im Vergleich zur unselektierten Kohorte.75 Ähnliche Ergebnisse erbrachte auch die Biomarker-Analyse von PALOMA-2 und PALOMA-3.68,69 Daher ist es umstritten, die p16-Amplifikation als Biomarker zu verwenden.

TK1

Thymidinkinase-1 (TK1) ist ein wichtiger Regulator des Zellzyklus und wird in der S/G2-Phase stark exprimiert, um die DNA-Vorläufersynthese zu katalysieren.76 Serum-TK1-Spiegel und -Aktivität waren bei soliden Tumoren, einschließlich Lungen-, Kolorektal- und Brustkrebs, erhöht.77 Bei primären BC-Patienten sind hohe TK1-Spiegel und -Aktivität mit einer großen Tumorgröße und einer schlechten Prognose verbunden.78,79 Bei Patienten mit HR+/HER2-mBC war eine niedrigere TK1-Aktivität zu Beginn der Behandlung mit einem längeren PFS korreliert, und ein Rückgang der TK1-Aktivität nach einem Monat der Behandlung war ebenfalls mit einem signifikant besseren PFS verbunden,80 was darauf hindeutet, dass TK1 ein aussagekräftiger Biomarker und ein potenzielles therapeutisches Ziel bei HR+/HER2-mBC ist. ECLIPS ist eine prospektive, pharmakogenetische Studie zur Ermittlung der prädiktiven Biomarker, die auf Palbociclib plus ET (Letrozol oder Fulvestrant) ansprechen/resistent sind.81 Die Ergebnisse zeigten, dass die Anzahl der TK1-Kopien/ml vor der Behandlung im Vergleich zu derjenigen nach dreimonatiger Behandlung signifikant erhöht war (1200 vs. 3350 Kopien/ml, p = 0.01) bei Patienten mit Krankheitsprogression, was darauf hindeutet, dass TK1 mRNA-Kopien/ml mit der erworbenen Resistenz gegen CDK4/6-Inhibitoren korreliert.

Verlust von FAT1

FAT1 ist ein Tumorsuppressor, der zur Cadherin-Superfamilie gehört und mit den β-Catenin- und Hippo-Signalwegen interagiert.75 Es wurde berichtet, dass der Verlust von FAT1 die Krebsprogression fördert.82 Bei der Gensequenzierung von 1501 HR+/HER2-BC-Patientinnen machte die FAT1-Mutation ~ 2 % bei Primärtumoren und ~ 6 % bei metastasierten Tumoren aus.83 Präklinische Daten haben gezeigt, dass der Verlust von FAT1 eine Hochregulierung der CDK6-Expression über den Hippo-Signalweg bewirkt, was zu einer Resistenz gegenüber CDK4/6-Inhibitoren führt.66 Die Ergebnisse der Genanalyse von 348 ER+/HER2-BC-Patientinnen, die zuvor mit CDK4/6-Inhibitoren behandelt worden waren, zeigten, dass der Verlust von FAT1 mit einer schlechten Prognose der CDK4/6-Inhibitor-Therapie und einem kürzeren PFS (2,4 Monate) im Vergleich zum FAT1-Wildtyp-Arm (PFS: 10,1 Monate; p = 2,2 × 10-11) verbunden war.66 Daher könnte der Verlust von FAT1 ein wirksamer Prädiktor für CDK4/6-Inhibitor-Resistenz sein.

Neben den oben genannten potenziellen Biomarkern zeigten die Ergebnisse von ECLIPS, dass die Anzahl der Kopien/ml von CDK9 vor der Behandlung im Vergleich zu derjenigen nach 3 Monaten Behandlung (3800 vs. 7500 Kopien/ml, p = 0,03) bei HR+/HER2-mBC-Patientinnen mit Krankheitsprogression signifikant erhöht war.81 Interessanterweise ergab die Biomarker-Analyse der PALOMA-2-Studie, dass eine hohe PD-1-Konzentration im Vergleich zu einer niedrigen PD-1-Expression einen geringeren Nutzen aus der Kombination von Palbociclib und Letrozol ergab.69 Die Ergebnisse der PALOMA-Studien haben gezeigt, dass CCND1, CDK4 und CDK6 keine prädiktiven Auswirkungen auf die Resistenz gegenüber CDK4/6-Inhibitoren haben.1,34,68 Daher sollten sich künftige Studien auf die Identifizierung wirksamer Biomarker für die Empfindlichkeit/Resistenz gegenüber CDK4/6-Inhibitoren konzentrieren.

Schlussfolgerung und Ausblick

Mit der Einführung des CDK4/6-Inhibitors wurden bei Patienten mit HR+/HER2- ABC/mBC ein längeres PFS und eine bessere CBR und ORR erzielt, und auch bei den zuvor mit ET behandelten Patienten wurde ein Vorteil beim OS beobachtet. Laufende klinische Studien konzentrieren sich auf die Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren im Frühstadium von HR+/HER2- und HER2+ BC. Da die Zellzyklusregulation von CDK4/6 nicht nur bei Brustkrebs, sondern auch bei anderen Krebsarten beobachtet wurde,84 wurde in mehreren Phase-I/II-Studien über die vorläufige klinische Wirksamkeit von CDK4/6-Inhibitoren bei Nicht-BC wie Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses,85 Mantelzelllymphomen,86 Glioblastomen,87 Keimzelltumoren berichtet.88 Daher besteht die Hoffnung, dass CDK4/6-Inhibitoren auch zur Behandlung von Patienten mit anderen Tumoren als Brustkrebs eingesetzt werden können und dass in Zukunft immer mehr Krebspatienten von der Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren profitieren werden.