Abstract
Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) ist eine chronische neurobiologische Störung, die sich durch Schwierigkeiten bei der Aufrechterhaltung der Aufmerksamkeit sowie durch Hyperaktivität und impulsives Verhalten auszeichnet. Stimulanzien des zentralen Nervensystems (ZNS) sind die erste Wahl bei der Behandlung von ADHS. Da immer mehr Erwachsene ZNS-Stimulanzien einnehmen, stellt sich die Frage, wie gut wir die langfristigen kardiovaskulären Auswirkungen dieser Medikamente verstehen. Es gibt zunehmend Bedenken, dass Erwachsene mit ADHS im Vergleich zur pädiatrischen Bevölkerung ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen wie plötzlichen Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall haben. Als kardiovaskuläre Reaktion auf ADHS-Medikamente wurden vor allem Erhöhungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks beobachtet, während über die Ätiologie seltener kardiovaskulärer Ereignisse wie akuter Myokardinfarkt (AMI), Herzrhythmusstörungen und Kardiomyopathie sowie deren Langzeitfolgen weniger bekannt ist. Wir stellen einen einzigartigen Fall von AMI bei einem Erwachsenen vor, der Adderall (gemischte Amphetaminsalze) einnahm, und erörtern kurz die relevante Literatur zur kardiovaskulären Sicherheit von ZNS-Stimulanzien bei ADHS bei Erwachsenen.
1. Einleitung
Die ADHS bei Erwachsenen betrifft schätzungsweise 3 bis 5 % der Erwachsenen weltweit. In den USA sind 4,4 % (62 % Männer, 38 % Frauen) der erwachsenen Bevölkerung davon betroffen. ZNS-Stimulanzien, d. h. Stimulanzien auf Amphetaminbasis, Methylphenidat, Dextromethamphetamin, Dextromethylphenidat und Modafinil, sind die erste Wahl bei der Behandlung von ADHS. ZNS-Stimulanzien wirken, indem sie die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin hemmen und deren Freisetzung in den extrazellulären Raum erhöhen. Etwa 2 % der amerikanischen Erwachsenen im Alter von 20 bis 44 Jahren nahmen 2010 Stimulanzien zur Behandlung von ADHS ein, was im Vergleich zum vorangegangenen Jahrzehnt einen erheblichen Anstieg der Einnahme sowohl bei Männern als auch bei Frauen (+188 % bzw. +265 %) darstellt. In der Studie von Gerhard et al. wiesen 10,5 % der erwachsenen ADHS-Patienten Anzeichen für ≥1 vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung auf. Selbst bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen waren fast 80 % aller eingeleiteten ADHS-Medikamente Stimulanzien. Das Wissen um kardiovaskuläre Vorerkrankungen verringerte die Wahrscheinlichkeit einer Stimulanzienbehandlung nicht signifikant.
Erwachsene mit ADHS haben möglicherweise ein höheres Risiko, einen ungesunden Lebensstil und kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Rauchen und Übergewicht zu entwickeln, und weisen eine größere Wahrscheinlichkeit für chronischen Substanzmissbrauch auf. Studien deuten darauf hin, dass erwachsene ADHS-Patienten eher mit legalen und illegalen Substanzen experimentieren, vor allem in jüngeren Jahren, und dass sie riskante Substanzkonsummuster aufweisen und in der Folge Substanzkonsumstörungen entwickeln. ADHS-Patienten haben auch gleichzeitig psychiatrische Störungen wie Angstzustände (47 %), Stimmungsstörungen (38 %), mangelnde Impulskontrolle (20 %) und Störungen des Drogenkonsums (15 %). Diese Personen können neben Stimulanzien auch eine Reihe von Medikamenten einnehmen; die Auswirkungen einer kombinierten Arzneimitteltherapie auf das Herz-Kreislauf-System sind nicht gut untersucht worden.
Möglicherweise steigt bei Erwachsenen, die mit ZNS-Stimulanzien behandelt werden, mit jedem Lebensjahrzehnt die Wahrscheinlichkeit, dass andere kardiovaskuläre Risikofaktoren auftreten. Die Aufmerksamkeit hat in letzter Zeit zugenommen, vor allem aufgrund der deutlichen Zunahme der Verwendung von ZNS-Stimulanzien bei Erwachsenen. AMI und Vorhofflimmern wurden bereits in Fällen von Amphetaminmissbrauch in der Freizeit und bei jugendlichen ADHS-Patienten unter Stimulanzientherapie berichtet. Hier wird ein seltener Fall von AMI und Vorhofflimmern bei einem Erwachsenen beschrieben, der Amphetamin-Mischpräparate eingenommen hat, und die einschlägige Literatur wird kurz besprochen.
2. Fall
Ein 31-jähriger kaukasischer Mann kam mit Herzklopfen, Kurzatmigkeit und Benommenheit in die Notaufnahme. Im Alter von 15 Jahren wurde bei ihm ADHS diagnostiziert und ihm wurden Amphetamin-Mischsalze verschrieben. Seine Anfangsdosis an gemischten Amphetaminsalzen betrug 7,5 mg und er nahm sie 5 Jahre lang nach der Diagnose ein. Er begann 6 Monate vor der Vorstellung mit der Einnahme, da seine Symptome seine täglichen Aktivitäten beeinträchtigten. Ihm waren zweimal täglich 20 mg gemischte Amphetaminsalze verschrieben worden, aber vor drei Monaten hatte er seine Dosis auf 20 mg einmal täglich reduziert, da er zeitweise selbstlimitierende Episoden von Herzklopfen von 5-10 Minuten Dauer hatte. Wegen dieser Symptome suchte er keinen Arzt auf. Am Tag der Vorstellung hatte er morgens 20 mg gemischte Amphetaminsalze eingenommen und später am Nachmittag 10 mg. An diesem Abend konsumierte er jedoch auch vier 16-Unzen-Biere, leugnete jedoch jegliches Rauchen oder den Konsum illegaler Drogen. Nach etwa 1 bis 2 Stunden entwickelte er deutliches Herzklopfen, das anders geartet war und länger anhielt, sowie Kurzatmigkeit und Benommenheit ohne Brustschmerzen, Übelkeit oder Diaphorese.
Seine Anamnese war unauffällig, mit Ausnahme von ADHS. Er hatte keine anderen Symptome oder Anzeichen, die auf ein Phäochromozytom oder eine Hyperthyreose hindeuten. In der Familiengeschichte gab es keine kardiovaskulären Erkrankungen. Er gab zu, gelegentlich Alkohol und Marihuana zu konsumieren (einmal im Monat), verneinte jedoch den Konsum von Energydrinks oder anderen illegalen Drogen. Er hatte keine bekannten Drogenallergien und nahm außer gemischten Amphetaminsalzen keine weiteren Medikamente ein. Die körperliche Untersuchung ergab eine Herzfrequenz von 92 Schlägen pro Minute, eine Atmung von 20 und einen Blutdruck von 90/53 mm Hg. Bei der Untersuchung des Herzens waren unregelmäßige Herztöne unterschiedlicher Intensität zu hören. Seine Lungenfelder waren frei und er war wach und orientiert an Person, Ort und Zeit. Ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) zeigte Vorhofflimmern mit einer durchschnittlichen ventrikulären Reaktion von 98 bpm und ST-Hebungen in den Ableitungen I, aVL, V1 und V2 mit reziproken Veränderungen in den Ableitungen III und aVF (Abbildung 1(a)). Das EKG nach 13 Minuten zeigte eine Rückbildung der ST-Strecken-Hebungen (Abbildung 1(b)).
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Die anfänglichen Werte der Herzenzyme waren CPK: 138 U/L, CK-MB: 5,9 ng/mL, Troponin I: 0,13 ng/ml, und Myoglobin: 4,7 ng/ml. Er erhielt Aspirin 325 mg. Später wurde er zur hämodynamischen Überwachung und zur Durchführung von Serienuntersuchungen der Herzenzyme, EKGs und zur Beurteilung der linksventrikulären Funktion in die Herzabteilung aufgenommen. Die anschließenden Troponinwerte stiegen rasch auf 6,91 ng/ml an. Die übrigen Herzenzyme waren CPK: 387 U/L, CK-MB: 77,9 ng/ml und Myoglobin: 34 ng/ml. Das Röntgenbild des Brustkorbs war normal. Alle Routinelaborwerte, einschließlich des Lipidprofils, waren unauffällig. Sein TSH-Wert lag bei 1,83 U/mL und das freie T4 bei 0,91 ng/dL. Das Drogenscreening im Urin war nur bei Amphetaminen positiv. Ein transthorakales Echokardiogramm zeigte normale LV-Dimensionen und eine gute systolische LV-Funktion, ohne Anzeichen von Wandbewegungsstörungen. Außerdem wurde eine Koronarangiographie durchgeführt, bei der keine epikardiale Koronararterienerkrankung festgestellt werden konnte. Er wurde mit dreimal täglich 30 mg Diltiazem oral behandelt, und die Symptome und das Vorhofflimmern des Patienten klangen ab (Abbildung 1(c)). Die Troponinwerte im Serum begannen am zweiten Tag zu sinken. Die endgültige Diagnose lautete: AMI und Vorhofflimmern als Folge des gemischten Konsums von Amphetaminsalzen. Der Patient hatte einen ereignislosen Krankenhausaufenthalt und wurde am dritten Tag entlassen.
3. Diskussion
Adderall, eine Formulierung aus D-Amphetamin- und L-Amphetaminsalzen im Verhältnis 3:1, ist ein verschreibungspflichtiges ZNS-Stimulans für ADHS und wird in allen Altersgruppen eingesetzt. Der genaue Mechanismus der kardiovaskulären Auswirkungen von Stimulanzien ist unbekannt. Die vorgeschlagenen Mechanismen, durch die Stimulanzien zu unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen führen können, sind (a) Erhöhung des Blutdrucks (BP) und Erhöhung der Herzfrequenz (HR) , (b) erhöhte Konzentrationen zirkulierender Katecholamine, die Vasospasmen auslösen, (c) höhere Konzentrationen zirkulierender proinflammatorischer immunoaktiver Glykierungsendprodukte, die Vaskulitis verursachen, (d) Auslösung einer QT-Intervallverlängerung, die mit Torsades de pointes verbunden ist, und (e) Intimahyperplasie der Koronararterien.
Amphetamine haben akute chronotrope und pressorische Wirkungen. Die kardiovaskuläre epidemiologische Literatur hat gezeigt, dass selbst bescheidene Erhöhungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse verbunden sind. In der von Mick et al. an 2665 erwachsenen Patienten durchgeführten Metaanalyse wurde festgestellt, dass ZNS-Stimulanzien, die zur Behandlung von ADHS bei Erwachsenen eingesetzt werden, mit einem statistisch signifikanten Anstieg der Ruheherzfrequenz um 5,7 Schläge pro Minute und einem Anstieg des systolischen Blutdrucks um 1,2 mmHg, nicht aber des diastolischen Blutdrucks verbunden sind. Ein geringes Gesamtrisiko (≤5 %) für klinisch signifikante kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Tachykardie oder Bluthochdruck, wurde ebenfalls beobachtet. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine erhöhte Ruheherzfrequenz ein signifikanter unabhängiger Prädiktor für die Sterblichkeit und eine kürzere Lebenserwartung ist. Cooney et al. wiesen nach, dass ein Anstieg der Herzfrequenz um 15 Schläge pro Minute die Sterblichkeitsrate durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Männern und Frauen um 23-50 % erhöht. Perret-Guillaume et al. zeigten, dass ein Anstieg der Herzfrequenz um 10 bpm mit einem um 20 % erhöhten Risiko für einen Herztod verbunden ist. Herzfrequenzerhöhungen, die mit denen vergleichbar sind, die bei der Behandlung von ADHS bei Erwachsenen mit ZNS-Stimulanzien beobachtet werden, wurden mit einer um 17 % erhöhten kardiovaskulären Sterblichkeit und etwa 8 % bei Personen mit koronarer Herzkrankheit in Verbindung gebracht. In einer anderen von Wilens et al. durchgeführten Studie wurde eine statistisch signifikante Veränderung des systolischen Blutdrucks um etwa 5 mm Hg und des diastolischen Blutdrucks um etwa 7 mm Hg beobachtet. Es ist bekannt, dass Blutdruckschwankungen dieser Größenordnung, insbesondere während einer Langzeittherapie, die Morbidität und Mortalität erhöhen.
Abnormale sympathische und parasympathische kardiale Inputs als Folge der Einnahme von Stimulanzien können zu einer erhöhten myokardialen Erregbarkeit und Leitfähigkeit führen. Patienten mit übermäßiger Aktivität des sympathischen Nervensystems sind anfälliger für die Entwicklung klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen, typischerweise eher im Zusammenhang mit einem zugrunde liegenden strukturellen Herzfehler. Es gibt nur sehr wenige Berichte, die eine Amphetamin-Dextroamphetamin-Therapie mit neu auftretendem Vorhofflimmern und Vorhofflattern in Verbindung bringen. Eine kürzlich durchgeführte Fallserienanalyse bei 1224 Patienten im Alter von <17 Jahren ergab ein erhöhtes Risiko für Arrhythmien in allen exponierten Zeiträumen (Inzidenzrate 1,61, 95 % Konfidenzintervall 1,48 bis 1,74), wobei das Risiko bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern am höchsten war. Das Risiko eines Myokardinfarkts war zwischen 8 und 56 Tagen nach Beginn der Methylphenidat-Behandlung höher. Insgesamt gab es für alle exponierten Zeiträume kein signifikantes Risiko für einen Myokardinfarkt (1,33, 0,90 bis 1,98). Es gab kein signifikant erhöhtes Risiko für Bluthochdruck, ischämischen Schlaganfall oder Herzversagen.
Auch von anderen ZNS-Stimulanzien wie Modafinil und Methylphenidat wurde selten berichtet, dass sie häufige vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen verursachen. Zhang et al. zeigten, dass Patienten mit langem QT-Syndrom, insbesondere Männer, bei Behandlung mit ADHS-Medikamenten ein höheres Risiko für ungünstige kardiale Ereignisse während der Nachbeobachtung hatten. Die Stimulanzien veränderten das durchschnittliche QTc-Intervall nicht signifikant. Ein kleiner Teil der Personen in der Studienkohorte wies jedoch eine Verlängerung des QTc-Intervalls um 30-60 Millisekunden auf über 470-500 Millisekunden auf.
Die drei wichtigsten Beobachtungsstudien, die an Erwachsenen durchgeführt wurden und sich mit der Frage befassen, ob verschreibungspflichtige und nicht verschreibungspflichtige Stimulanzien mit ungünstigen kardiovaskulären Ereignissen verbunden sind, stammen von Holick et al., Schelleman et al. und Habel et al. . Holick et al. führten ihre Studie an einer gematchten Kohorte von 21 606 Personen durch, die zwischen 2003 und 2006 mit der Einnahme von ADHS-Medikamenten mit Stimulanzien und Atomoxetin begonnen hatten, sowie an 42 993 Personen aus der Allgemeinbevölkerung, die nach Alter und Geschlecht gematcht waren (über oder gleich 18 Jahre alt). In ihrer Sekundäranalyse beobachteten sie bei erwachsenen ADHS-Medikamenteneinsteigern im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung nur ein erhöhtes Risiko für transitorische ischämische Attacken, nicht aber für Schlaganfälle. Im Gegensatz zur Primäranalyse wurde die Kohorte der Allgemeinbevölkerung jedoch nicht mit der kombinierten Kohorte der Atomoxetin- und verschreibungspflichtigen Stimulanzienkonsumenten mittels Propensity Matching abgeglichen.
Schelleman et al. glichen 43 999 neue Methylphenidat-Konsumenten mit 175 955 Nicht-Konsumenten bei Erwachsenen (über oder gleich 18 Jahre alt) ab und berichteten, dass Methylphenidat mit einem 1,8-fach erhöhten Risiko für plötzlichen Tod oder ventrikuläre Arrhythmie assoziiert ist, aber kein ähnlicher Trend für Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kombinierten Schlaganfall/Myokardinfarkt festgestellt wurde. Der Nachteil dieser Studie war, dass die primären Analysen nur für das Alter und die Datenquelle angepasst wurden. Es gab kleinere, aber signifikant erhöhte Risiken für plötzlichen Tod, ventrikuläre Arrhythmie und Tod aller Ursachen, ähnlich wie bei den primären Analysen, wobei nachfolgende Analysen Propensity Scores verwendeten, um verwirrende Faktoren zu berücksichtigen.
Die umfangreichste und größte der drei Studien für Erwachsene, die von Habel et al. berichtete über kein erhöhtes Risiko für Herzinfarkt, plötzlichen Herztod und Schlaganfall bei 150.359 erwachsenen ADHS-Konsumenten mit verschreibungspflichtigen Stimulanzien während der kurzen mittleren Expositionsdauer (0,33 Jahre) im Vergleich zu 292.839 Nichtkonsumenten bei Erwachsenen im Alter von 25 bis 64 Jahren. Überraschenderweise deuteten die statistischen Ergebnisse darauf hin, dass ADHS-Medikamente eine schützende Wirkung in Bezug auf schwerwiegende kardiovaskuläre Folgen haben, was nach Ansicht der Autoren selbst biologisch unplausibel ist und höchstwahrscheinlich auf eine Verzerrung durch einen „healthy user effect“ zurückgeführt werden könnte. Der Patientenpool in den drei oben genannten Beobachtungsstudien war im Vergleich zu randomisierten klinischen Studien weniger selektiv, aber sicherlich gesünder als die allgemeine erwachsene ADHS-Population. Die größte Einschränkung der Studie von Habel et al. besteht darin, dass nur schwere kardiovaskuläre Ereignisse berücksichtigt wurden, was die absolute Schlussfolgerung trotz der großen Stichprobengröße dämpfte.
Diese Ergebnisse waren ähnlich wie bei zwei anderen Studien, die an Kindern und jungen Erwachsenen durchgeführt wurden. McCarthy et al. zeigten keinen Anstieg des Risikos eines plötzlichen Todes in Verbindung mit Stimulanzien und Atomoxetin bei Patienten im Alter von 2-21 Jahren. Cooper et al. führten eine retrospektive Kohortenstudie bei Kindern und jungen Erwachsenen im Alter von 2 bis 24 Jahren durch und zeigten, dass die derzeitigen Anwender von ADHS-Medikamenten kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse haben, obwohl die obere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls darauf hindeutet, dass eine Verdoppelung des Risikos nicht ausgeschlossen werden kann. Das absolute Ausmaß eines solchen erhöhten Risikos wäre jedoch gering.
Sicherheitsbedenken in Bezug auf die Einnahme von verschreibungspflichtigen Stimulanzien haben die staatliche Regulierungspolitik von Zeit zu Zeit geleitet. Die aktuellen klinischen Empfehlungen betonen die Notwendigkeit, die persönliche und familiäre Herzanamnese des Patienten vor Beginn einer ADHS-Pharmakotherapie zu bewerten und dabei auf eine anormale kardiovaskuläre Vorgeschichte zu achten (z. B. vorzeitiger plötzlicher/unerwarteter Tod bei Kindern oder jungen Erwachsenen, klinisch wichtige Arrhythmien, verlängertes QT-Syndrom, hypertrophe Kardiomyopathie und Marfan-Syndrom). Herzfrequenz und Blutdruck sollten vor Beginn der Behandlung mit Medikamenten und routinemäßig während der Behandlung gemessen werden. Ein universelles EKG-Screening hat sich nicht als kosteneffektiv erwiesen, da es keinen zusätzlichen Nutzen bei der Prävention des plötzlichen Herztodes bei Kindern mit ADHS gezeigt hat. Ein EKG-Screening und die Konsultation eines Kardiologen werden für ADHS-Patienten empfohlen, die eine positive Anamnese struktureller Herzanomalien aufweisen, und obwohl ein Basis-EKG vor Beginn der Behandlung mit ADHS-Medikamenten von der ACC/AHA als sinnvoll erachtet wird, wird es von der American Academy of Pediatrics nicht befürwortet.
Unseres Wissens nach ist dies der erste Fallbericht über einen AMI und Vorhofflimmern bei einem Erwachsenen, der kurz wirksame gemischte Amphetaminsalze einnahm, ohne die Absicht einer Überdosierung oder eines Missbrauchs. Der Patient reduzierte seine frühere Dosis von 20 mg gemischter Amphetamin-Salze zweimal täglich auf 20 mg einmal täglich. Am Tag der Vorstellung nahm er jedoch eine höhere als seine tägliche Gesamtdosis an gemischten Amphetaminsalzen ein. Der zeitliche Zusammenhang von AMI und Vorhofflimmern mit einer höheren als der üblichen Dosis von Amphetamin-Mischsalzen macht Amphetamine als Ätiologie am plausibelsten. Es ist schwierig festzustellen, ob das Vorhofflimmern unabhängig davon auftrat oder ob es durch eine höhere als die übliche Dosis des Stimulans verschlimmert wurde. Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol und Stimulanzien könnte additive Wirkungen gehabt haben. Cytochrom-P450-Enzyme in der Leber sind sowohl am Stoffwechsel von Alkohol als auch von Amphetamin beteiligt. Alkohol konkurriert mit Amphetamin um den Metabolismus in der Leber und kann daher die Bioverfügbarkeit von Amphetamin erhöhen
Bei erwachsenen Stimulanzienkonsumenten kann bei Fehlen kardiovaskulärer Risikofaktoren ein koronarer Vasospasmus, entweder epikardial oder mikrovaskulär, der Hauptgrund für einen AMI sein. Solche Patienten stellen sich in der Regel mit atypischen Brustschmerzen vor. Die Diagnose eines AMI umfasst erhöhte Myokardnekrose-Biomarker, ischämische Symptome und EKG-Veränderungen. Die Behandlung dieser Patienten richtet sich nach dem klinischen Bild und den ersten bildgebenden Untersuchungen, die zur Beurteilung der linksventrikulären Funktion und der Koronardurchgängigkeit durchgeführt werden. Patienten mit anhaltenden Brustschmerzen, hämodynamischer Instabilität und steigenden Troponinwerten sollten von Fall zu Fall behandelt werden.
ADHS bei Erwachsenen ist eine erhebliche Beeinträchtigung, und der Einsatz von ZNS-Stimulanzien bei Erwachsenen nimmt zu. Es ist wahrscheinlich, dass in den kommenden Jahren immer mehr ungesunde Erwachsene mit ADHS mit ZNS-Stimulanzien behandelt werden. Eindeutige Schlussfolgerungen hinsichtlich der allgemeinen kardiovaskulären Sicherheit dieser Wirkstoffe können derzeit nicht für Patienten mit unterschiedlichem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen oder in Bezug auf eine chronische Behandlungsexposition gezogen werden. Gegenwärtig gibt es nur wenige Daten, die die klinische Praxis bei vielen Patienten mit erwachsener ADHS und gleichzeitiger kardiovaskulärer Erkrankung und/oder Risikofaktoren leiten und informieren könnten.
4. Schlussfolgerung
Die anhaltende Debatte über die kardiovaskuläre Sicherheit dieser Medikamente wird weitergehen und unterstreicht die Herausforderung, die Sicherheit schlüssig zu belegen, sowie die Notwendigkeit, das Risiko im Kontext der sich entwickelnden klinischen Praxis zu bewerten. Prospektive wissenschaftliche Untersuchungen sollten eine systemische kardiovaskuläre Überwachung in klinischen Studien, umfangreichere und längere kardiovaskuläre Studien sowie groß angelegte epidemiologische Studien umfassen, um Erkenntnisse über die kurz- und längerfristigen kardiovaskulären Auswirkungen von ZNS-Stimulanzien bei Erwachsenen mit ADHS zu gewinnen.
Einverständnis
Für die Veröffentlichung dieser Arbeit wurde das Einverständnis der Patienten eingeholt.
Veröffentlichung
B. H. Curry ist der leitende Autor.
Konkurrierende Interessen
Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt in Bezug auf die Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.