Am 31. Dezember 1999 übergaben die Vereinigten Staaten im Einklang mit den Torrijos-Carter-Verträgen offiziell die Kontrolle über den Panamakanal und damit die strategisch wichtige Wasserstraße zum ersten Mal in panamaische Hände. Die Übergabe des 50 Meilen langen Kanals, der den Atlantik und den Pazifik miteinander verbindet, wurde am 15. August 1914 mit der Durchfahrt der SS Arcon feierlich eröffnet. Seitdem haben mehr als eine Million Schiffe den Kanal benutzt.
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Das Interesse, eine Abkürzung vom Atlantik zum Pazifik zu finden, begann mit Entdeckern in Mittelamerika in den frühen 1500er Jahren. Im Jahr 1523 gab der römische Kaiser Karl V. eine Vermessung des Isthmus von Panama in Auftrag, und es wurden mehrere Pläne für einen Kanal ausgearbeitet, die jedoch nie umgesetzt wurden. Das Interesse der USA am Bau eines Kanals wurde durch die Ausdehnung des amerikanischen Westens und den kalifornischen Goldrausch im Jahr 1848 geweckt. (Heute kann ein Schiff auf dem Weg von New York nach San Francisco etwa 7.800 Meilen einsparen, wenn es den Panamakanal nimmt, anstatt Südamerika zu umfahren.)
Im Jahr 1880 begann ein französisches Unternehmen, das von dem Erbauer des Suezkanals geleitet wurde, mit dem Bau eines Kanals über den Isthmus von Panama (damals ein Teil Kolumbiens). Mehr als 22 000 Arbeiter starben in dieser frühen Bauphase an Tropenkrankheiten wie Gelbfieber, und das Unternehmen ging schließlich in Konkurs. 1902 verkaufte es seine Projektrechte für 40 Millionen Dollar an die Vereinigten Staaten. Präsident Theodore Roosevelt setzte sich für den Kanal ein, da er ihn als wichtig für die wirtschaftlichen und militärischen Interessen der USA ansah. Im Jahr 1903 erklärte Panama in einer von den USA unterstützten Revolution seine Unabhängigkeit von Kolumbien, und die USA und Panama unterzeichneten den Hay-Bunau-Varilla-Vertrag, in dem sich die USA bereit erklärten, Panama 10 Millionen Dollar für einen unbefristeten Pachtvertrag über das Land für den Kanal zu zahlen, plus 250.000 Dollar Miete pro Jahr.
Über 56.000 Menschen arbeiteten zwischen 1904 und 1913 am Kanal, und über 5.600 verloren ihr Leben. Nach seiner Fertigstellung galt der Kanal, dessen Bau die USA 375 Millionen Dollar kostete, als großes technisches Wunderwerk und repräsentierte Amerikas Aufstieg zur Weltmacht.
Im Jahr 1977 unterzeichneten US-Präsident Jimmy Carter und Panamas General Omar Torrijos als Reaktion auf fast 20 Jahre panamaischer Proteste zwei neue Verträge, die das ursprüngliche Abkommen von 1903 ersetzten und eine Übertragung der Kanalkontrolle im Jahr 1999 vorsahen. Der Vertrag, der vom US-Senat nur knapp ratifiziert wurde, räumte Amerika das Recht ein, den Kanal weiterhin gegen jegliche Bedrohung seiner Neutralität zu verteidigen. Im Oktober 2006 stimmten die panamaischen Wähler einem 5,25-Milliarden-Dollar-Plan zu, mit dem die Größe des Kanals bis 2015 verdoppelt werden soll, um modernen Schiffen mehr Platz zu bieten.
Schiffe zahlen für die Nutzung des Kanals Gebühren, die sich nach der Größe und dem Frachtvolumen des jeweiligen Schiffs richten. Im Mai 2006 zahlte die Maersk Dellys eine Rekordmaut von 249.165 $. Die geringste Mautgebühr aller Zeiten – 36 Cent – wurde von Richard Halliburton entrichtet, der den Kanal 1928 durchschwamm.